晚期胆道系统恶性肿瘤的免疫治疗进展

朱行伍 邱麦轩 李静

一、概述

胆道系统恶性肿瘤(biliary tract cancer,BTC)是一类起源于胆道上皮细胞、恶性程度极高的恶性疾病；BTC发病率较低，约占消化道恶性肿瘤的3%，是仅次于肝细胞癌的第二大肝胆恶性肿瘤[1]。东南亚国家BTC发病率相对较高，我国发病率为7.48/10万，占全国新发恶性肿瘤的2.4%，并且呈逐年上升的趋势[2]。

根据肿瘤部位的不同，BTC可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,eCCA)，后者又分为肝门部胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma,pCCA)、远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)、壶腹癌(ampullary cancer,AC)和胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)[3]。BTC病理组织学类型主要为高分化腺癌，低分化癌、未分化癌、鳞癌、类癌比较少见。BTC发病与许多因素有关，eCCA多见于男性，可能与饮酒、吸烟、肥胖、胆道畸形、原发性硬化性胆管炎等因素有关；iCCA主要与基础肝病相关，例如病毒性肝炎、酒精性肝病以及非酒精性脂肪肝等[4-6]；GBC多见于女性，比较常见的危险因素包括胆囊结石、胆囊息肉、慢性炎症、糖尿病等[7]。

BTC病人总体预后不佳，中位生存时间不到12个月。手术切除是BTC获得治愈的最佳方法，接受根治性手术切除的病人预后相对较好，其中iCCA病人5年生存率为9%～25%，eCCA病人5年生存率为10%～15%，GBC病人5年生存率为15%～35%[8-11]。然而，由于BTC起病隐匿、侵袭性强、恶性程度高，大多数病人确诊时已属晚期，失去根治性手术切除机会，晚期病人5年生存率仅为2%～5%[2]。对于不能手术切除的晚期BTC病人，全身化疗是主要的治疗手段，吉西他滨联合顺铂(GC方案)是一线治疗选择[12]，二线则推荐FOLFOX作为标准方案[13]，然而总体疗效依然欠佳，并且一旦化疗失败或者病人不能耐受不良反应，情况就不太乐观。成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制剂培美替尼(pemigatinib)的获批，开启了BTC分子靶向治疗的新大门[14]，目前已有多种针对晚期BTC不同靶点的药物进行临床应用或试验研究，遗憾的是结果都不尽如人意。

近年来，以程序性死亡受体1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受体配体1 (programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)单抗和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝细胞癌等多种肿瘤的系统治疗中显现出了良好的效果。随着人们对免疫微环境的深入研究，BTC也存在明显免疫抑制状态，这为BTC的系统治疗提供了新的思路和启示。

二、BTC的免疫治疗

免疫治疗的兴起开启了恶性肿瘤系统治疗的新篇章，其中最具代表性的当属ICI治疗，因此，本篇中免疫治疗主要探讨ICI治疗。ICI已在多种实体瘤治疗中取得了令人满意的疗效，但是ICI在BTC系统治疗中的尝试才刚刚开始，很多用药方案都在探索过程中。

与其他肿瘤相似，BTC存在明显免疫抑制的肿瘤微环境，Nakamura等[15]采用全外显子测序对260例BTC病人检测发现，大多数胆系肿瘤都高表达包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、淋巴细胞活化基因3在内的免疫检查点分子。胆管癌肿瘤微环境内通常CD8+T淋巴细胞数量下降。体外实验显示，使用PD-1或CTLA-4拮抗剂可以增强胆管癌来源的肿瘤浸润T淋巴细胞效应分子的产生及T淋巴细胞增殖[16]。这些基础研究结果均提示，BTC存在免疫治疗的理论基础，临床研究也在逐步开展中。

1.ICI单药治疗:ICIs在肝细胞癌中的应用取得成功后，越来越多临床研究开始关注ICIs在BTC中的应用价值。KEYNOTE-028是一项Ⅰ期篮子临床试验，纳入20种不同类型实体瘤的病人队列，其中包括24例晚期和复发性BTC病人，所有病人均进行肿瘤PD-L1检测，只有阳性(肿瘤组织或肿瘤相关细胞中PD-L1表达水平≥1%)的病人才能入组，入组后接受帕博利珠单抗单药治疗(10 mg/kg，每2周一次)。总体病人肿瘤客观缓解率(objective response rate,ORR)为13%(3/23)，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为1.8个月，中位总生存期(overall survival,OS)为5.7个月。大多数病人(91.7%)中途中止治疗，主要原因是肿瘤进展，仅有1例病人是因为难以耐受的不良反应。最常见的不良反应有发热(16.7%)、皮肤瘙痒(12.7%)和恶心(12.5%)，无四级以上的不良反应。KEYNOTE-158是一项更大样本量的Ⅱ期临床研究，纳入了104例复发性和晚期BTC病人，接受帕博利珠单抗单药治疗(200mg，每3周一次)，不同于KEYNOTE-028的是入组标准中不要求肿瘤组织PD-L1阳性表达，但是回顾性分析发现其中有61例(58.7%)病人PD-L1检测阳性，结果显示，总体病人ORR为5.8%(6/104)，其中PD-L1阳性表达病人的ORR更高(6.6% vs.2.9%)，但是病人生存时间与PD-L1阳性或者阴性无相关性，中位PFS 1.9个月 vs.2.1个月，中位OS 7.2个月 vs.9.3个月[17]。另一项Ⅱ期、多中心研究纳入了45例难治性转移性BTC病人，采用纳武利尤单抗单药治疗，结果显示，总体病人ORR为22%，中位PFS为3.77个月，中位OS为10.33个月[18]。这些研究均提示，PD-1抗体单药治疗BTC有一定的疗效，且安全性较好，但是总体来看治疗效果不是十分满意，并未超过标准的化疗疗效。

KEYNOTE-158后续的亚组分析显示，22例微卫星不稳定(microsatellite instability high,MSI-H)/错配修复缺陷(different mismatch repair,dMMR)的胆管癌病人ORR可达40.9%，中位PFS为4.2个月，中位OS为24.3个月，提示MSI-H/dMMR的BTC病人能够更好地从PD-1单药治疗中获益[19]。纳武利尤单抗治疗难治性转移性BTC的Ⅱ期多中心研究亚组分析也显示，PD-L1阳性表达的病人会获得更好的PFS和OS，提示PD-L1表达也有助于筛选PD-1单药治疗的适合人群[18]。另一项单中心、前瞻性队列研究纳入40例不可切除的BTC病人，同样进行帕博利珠单抗治疗，总体ORR为10%，而PD-L1肿瘤比例评分(tumor proportion score,TPS)≥50%的病人PFS明显优于TPS<50%的病人，提示TPS≥50%是单药PD-1治疗的预后影响因子[20]。

2.ICI联合治疗:鉴于ICI单药治疗疗效尚不理想，联合治疗受到了更多研究者的重视。联合治疗的方案主要是免疫联合其他全身治疗或者免疫联合局部治疗，其中以前者为主，具体治疗方案包括免疫联合化疗、免疫联合分子靶向药物、双免疫治疗以及多药联合治疗。

研究表明，化疗(包括吉西他滨和5-FU)可以上调胆管癌中PD-L1表达并改变免疫细胞浸润[21]。纳武利尤单抗联合GC方案的一线治疗晚期BTC病人ORR为37%，较ABC-02研究中报道的GC方案26%的ORR有明显提升，中位OS达15.4个月，显著高于GC方案[22]。 2022 ASCO-GI上公布的Ⅲ期临床TOPAZ-1研究数据显示，与单独化疗GC相比，PD-L1单抗联合GC化疗一线治疗晚期BTC病人死亡风险降低了20%，中位OS也明显延长(12.8个月vs.11.5个月)。免疫联合化疗方案取得了优于既往单纯化疗的疗效，因此，该方案被纳入《CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)》的一线治疗选择。

临床前数据提示，靶向血管内皮细胞生长因子分子可调节树突状细胞检查点表达[23]。一项多中心、回顾性、真实世界研究纳入60例多线治疗失败的晚期BTC病人，接受仑伐替尼联合PD-1单抗(纳武利尤单抗或者帕博利珠单抗)标准剂量进行治疗，其总体ORR为30.8%，中位PFS为5个月，中位OS为11个月，常见不良反应为疲劳、高血压、甲状腺功能减退、食欲下降及转氨酶升高，经对症处理后病人均可耐受[24]。另一项Ⅰ期临床研究纳入了26例转移性/晚期BTC病人接受雷莫卢单抗(血管内皮生长因子2拮抗剂)联合帕博利珠单抗治疗，结果显示，病人中位PFS为1.64个月，中位OS为6.44个月，其中PD-L1阳性病人中位OS为11.33个月，PD-L1阴性病人中位OS为6.11个月，总体3～5级不良反应发生率为26.9%[25]。近年来有多项研究评估了双免疫联合治疗晚期BTC的效果。其中CA209-538研究评价了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(CTLA-4抗体)治疗39例转移性BTC病人的疗效，病人开始给予双免联合治疗4个周期，然后序贯纳武利尤单抗单药治疗，结果显示，总体ORR为23%，中位PFS为2.9个月，中位OS为5.7个月[26]；另一项多中心、随机对照、Ⅱ期临床研究(BilT-01研究)直接对比了双免方案与免疫联合化疗方案在晚期BTC治疗上的疗效，共纳入64例不可切除/转移性BTC病人，一组病人接受GC化疗+纳武利尤单抗治疗，另一组接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，结果提示，免疫联合化疗组中位OS为10.6个月，双免治疗组中位OS为8.3个月[27]。此外，还有一些多药联合治疗方案在临床中进行了尝试，主要观察不良反应和临床疗效。然而，尽管各种联合治疗方案的不良反应均在可耐受范围内，但是无论是哪种联合治疗方案，暂时都未能得到优于一线化疗方案的临床疗效，因此需要更多的临床研究进一步评估联合治疗的用药方案。

一些局部治疗手段也在晚期BTC病人中进行了尝试，例如放射治疗、消融治疗适合于肝内较为局限性病变，经动脉介入治疗如有经肝动脉化疗栓塞术、 选择性内照射治疗和肝动脉灌注化疗在晚期BTC病人中有较好的局部控制作用，同时联合ICI治疗可能会展现出更好的治疗效果，然而这方面的临床研究比较匮乏，临床应用前景有待进一步验证。

三、总结与展望

免疫治疗开启了肝胆肿瘤治疗的新时代，其中尤以ICI受到广泛关注。以ICI为基础的联合治疗已使晚期肝胆肿瘤病人得到生存获益。目前ICI在BTC治疗中的价值逐步得到临床医生的认可，然而，已完成的临床研究结果都不甚理想，究其原因，主要存在两方面的问题：一方面ICI单药或联合治疗仅适用一部分晚期BTC病人，如何筛选敏感人群是将来重要课题；另一方面，ICI存在不同程度的不良反应，尤其是联合用药时，不良反应发生率明显增加，况且晚期BTC病人通常伴随着基础疾病，如慢性肝病、胆汁淤积，在不良反应识别、处理上存在困难。展望未来，以ICI为代表的免疫治疗必将在晚期BTC病人的治疗中扮演重要的角色，同时，如何合理、有效使用免疫治疗药物是临床医生将来必须面对的重大课题。