减少肝移植围手术期输血相关策略的研究进展

张骊 杨健 蒋文涛

肝移植手术一直存在大量失血和输血的问题。在20世纪80年代，肝移植受者围手术期病死率较高，其通常与术后大出血有关[1]。在过去的二十年里，肝移植手术的输血需求大大减少，越来越多的受者在肝移植围手术期不需要输血[2]。尽管如此，目前仍有10%～20%的受者在肝移植围手术期需要大量输注红细胞和血液制品[3]。随着对出血原因和后果的理解不断深入，临床医师逐渐注重预防和减少输血，同时改进手术和麻醉技术，并采用以凝血状态为标准的输血治疗策略[4]。

在一些移植中心，无输血肝移植已较为常见[5]。Massicotte等[6]报道了700例接受原位肝移植的受者，其中77.4%的受者不需要任何血液制品，平均每例受者红细胞输注量为0.5 U，并取得了良好的临床预后。无输血肝移植方案已逐渐得到临床医师的认可。但不同移植中心在临床输血实践中仍然存在很大的差异。肝移植受者个体间差异较大，目前仍缺乏明确的肝移植受者输血治疗的标准与共识[7]。本文总结了肝移植围手术期异体输血的不良影响、终末期肝病患者的凝血功能监测、肝移植受者的输血管理以及减少肝移植围手术期输血的策略，同时分享了天津市第一中心医院器官移植中心的无输血肝移植方案，旨在为减少肝移植围手术期的输血需求提供参考。

1 肝移植围手术期异体输血的不良影响

输注异体血和血液制品的不良后果包括急、慢性免疫反应和非免疫反应。研究表明，输注异体血或血液制品与肝移植术后短期和长期并发症呈正相关，包括术后肾损伤、感染、排斥反应等[8]。研究显示，输血是影响肝移植受者住院时间和生存率最重要的危险因素[9]。当疾病严重程度等潜在的干扰因素被排除时，输血仍然是肝移植受者术后生存率的独立预测因素。与输血组相比，无输血组受者肝移植围手术期及术后感染率降低、透析需求减少、住院时间缩短且病死率降低[10]。同时，输血量与术后感染率之间存在剂量依赖关系[11]。红细胞输注量与肝移植受者术后再次手术的发生率、医疗费用和病死率呈正相关[12]。

目前的证据表明，虽然输注异体血或血液制品带来了负面影响，但它仍是一种挽救生命的有效治疗措施。由于肝移植手术缺乏明确的输血指征，风险-收益评估的决策仍然依靠医师的主观判断，在临床实践中会因决策的差异产生不同的影响[13]。

2 终末期肝病患者的凝血功能监测

终末期肝病破坏了人体凝血与抗凝系统的平衡，促凝血和抗凝血因子、与血凝块形成及稳定相关的多种细胞因子的产生都受到了影响[14]。一方面，患者存在出血倾向，这与骨髓抑制，血小板数量及功能下降，脾功能亢进，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ减少等有关；另一方面，患者易形成血栓，主要由凝血酶原Ⅱ和纤维蛋白原Ⅰ活性增强、纤溶酶抑制剂水平升高、胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎等导致[15]。传统的实验室检查不能检测到这种复杂的凝血状态。凝血酶原时间国际标准化比值（prothrombin time-international standardization ratio，PT-INR）或血小板计数提供了患者临床凝血状态和肝脏合成功能相关的信息，但不能完整地显示其体内凝血状态且存在误导性，在预测出血风险或指导止血治疗方面的作用有限[15]。

目前全血粘弹性凝血功能监测可评估血凝块的形成、强度和稳定性，被认为能更好地反映体内的凝血状态[16]。欧洲麻醉协会亦建议在肝移植术中应用此技术，以监测和预防出血[17]。全血粘弹性凝血功能监测目前主要采用血栓弹力图仪[18-20]，相较于传统的凝血功能监测其检测范围更全面、检测速度更快，可以通过快速诊断凝血功能障碍来调整肝移植围手术期治疗方案，实现个性化治疗，减少血液制品的不合理使用。

3 肝移植受者的输血管理

目前无输血肝移植研究已经在临床逐步开展。为了改善肝移植受者的预后和减轻其经济负担，临床上正大力推行患者输血管理（patient blood management，PBM）[21]。PBM原则是最大限度地减少输注异体血和血液制品，以改善患者预后。其实施方式主要包括：识别贫血、优化红细胞质量；最大限度地减少失血；限制输血、使用输血的替代方案、提高患者对贫血的耐受性。PBM原则已经得到世界卫生组织的认可，并已成为当前临床医护人员的执行标准[22]。等待和接受肝移植的患者也应当遵循PBM原则，以减少不必要的输血，改善其预后[23]。

术前贫血是肝移植围手术期需要输血和预后不良的主要预测因素[3,8]。在绝对缺铁或功能性缺铁的贫血患者中，术前使用促红细胞生成素和静脉补铁剂可以提高其血红蛋白水平[24]。肝移植手术和麻醉策略应尽量避免引起患者血红蛋白降低，同时应采用明确的输血标准，以体现限制性输血策略的安全性和优势，对于高危患者也应按标准执行。目前国际上输血率极低的移植中心，已成功地采用血红蛋白60 g/L的输血标准[25]。PBM原则在肝移植术后也应继续遵循[21]。

4 减少肝移植围手术期输血的策略

4.1 减少肝移植围手术期输血的手术策略

外科技术和经验在限制失血方面起着重要作用。既往腹部手术史合并腹部粘连、门静脉高压合并侧支循环、门静脉血栓等因素均增加了手术难度、手术时间和出血风险[26]。术中牵引器放置不当亦会增加静脉压力并加剧出血。

多种外科技术已经被采用和改进，以减少肝移植围手术期输血、改善患者预后。有研究显示，肝移植术前行脾动脉栓塞术可降低门静脉压力、提高肝动脉血流速度、增加肝功能储备、改善凝血状态，从而缩短肝移植手术时间和减少术中出血量[27]。另有研究显示，由于活体肝移植的供肝质量和临床状态均优于尸体肝移植，活体肝移植中同种异体血和血液制品的使用率明显低于尸体肝移植[28]。亦有研究显示，背驮式肝移植中下腔静脉留在原位，保持了无肝期的静脉回流，避免了广泛的腹膜后剥离，缩短了热缺血时间，这些因素均有助于受者保持良好的心血管状态，维持较低的中心静脉压（central venous pressure，CVP），进而减少失血[29]。尽管静脉转流术在无肝期对内脏系统进行减压，可降低静脉压力和减少出血，同时改善心脏的静脉回流，但目前并没有证据表明静脉转流术可以减少肝移植围手术期输血量，可能是由于高纤溶、溶血和体外循环中血小板的消耗会增加术中的失血量[30]。

4.2 减少肝移植围手术期输血的麻醉策略

随着现代麻醉技术的发展，围手术期有更多的选择对手术或非手术性出血进行监测和控制[31-32]。降低CVP和门静脉压力，可减少侧支血管充盈，有助于减少术中静脉出血。降低CVP的方法包括限制液体容量、静脉切开、使用甘露醇等利尿药、低潮气量通气和避免高呼气末正压通气等。降低CVP的潜在益处应大于患者器官灌注不足和肾损伤的风险。在降低CVP的同时，需要满足组织对氧的需求，可通过检测混合静脉血氧饱和度、动脉血乳酸等指标来评估[33]。

术中维持核心体温>35 ℃、pH值>7.2和血清钙水平>2.1 mmol/L可有效预防出血。酸中毒会减少凝血酶的生成，增加血栓的溶解而导致出血。低温会抑制纤维蛋白和凝血因子的合成，损害血小板功能，进而导致出血，标准的升温方法是使用加热空气毯、床垫和高效的输液加温系统[34]。

4.3 天津市第一中心医院的无异体输血肝移植方案

本中心近年来已成功开展无异体输血肝移植，并取得了良好的临床效果。对于良性终末期肝病或符合米兰标准肝细胞癌的肝移植受者，均可考虑纳入。

排除标准包括：（1）受者年龄>70岁或<18岁；（2）急性、慢加急性肝衰竭拟行急诊肝移植者；（3）合并严重心、肺功能障碍者；（4）接受边缘供肝者；（5）肝细胞癌超出米兰标准者；（6）术前肝肾综合征、血清肌酐>300 μmol/L或合并4期肝性脑病者；（7）再次肝移植者。

术中放弃无异体输血肝移植方案的原则包括：（1）术中出血难以控制，血红蛋白<65 g/L；（2）PTINR>1.8；（3）血小板计数<30×109/L；（4）纤维蛋白原<1.1 g/L。

无异体输血肝移植方案包括：（1）术前给予促红细胞生成素、硫酸铁及叶酸等，以将红细胞数量提高至接近或略超过正常水平；（2）术前检测血红蛋白>100 g/L且肾功能正常者，预存400～800 mL自体血，预存过程中不给予额外补液；（3）麻醉团队术中全程监测凝血功能，无肝期前降低CVP至4 cmH2O以下（1 cmH2O=0.098 kPa）；（4）术中回收自体血，整个手术过程精细操作，全程采用双极电凝精准止血，无肝期结束确切止血后，回输术前预存及术中回收的自体血；（5）术后每日行血常规、生化、凝血功能、血药浓度等实验室检查，给予常规糖皮质激素联合他克莫司进行免疫抑制治疗。

5 小 结

在过去的几十年里，随着肝移植技术和围手术期管理的进步，肝移植受者的术中出血得到有效控制，术中大量输血的情况普遍减少。在公民逝世后器官捐献供肝肝移植时代，边缘供肝逐渐增多，严重的凝血障碍和出血仍然是临床医师要面对的重要难题。采用优化的输血管理策略可能在未来促进无输血肝移植的推广。随着对出血、输血和预后之间相互作用的理解不断加深，临床医师有责任坚持以证据为基础的最佳输血方案，最大限度地减少输注异体血和血液制品，以改善肝移植受者的预后。