达格列净治疗糖尿病合并慢性心力衰竭的临床研究

杨顺昱 江戈 杨兰 易军 麦炜颐

【摘要】目的 探討达格列净治疗糖尿病合并慢性心力衰竭（CHF）临床疗效及对患者血清炎症因子的影响。方法 122例糖尿病合并CHF患者依简单随机数表法分为达格列净组与对照组各61例。在常规治疗CHF（ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂联合应用治疗方案）基础上，对照组服用非钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂降糖药，达格列净组为达格列净10 mg/d，

均治疗4个月。统计2组总有效率、治疗前后血糖指标 [空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、

GHbA1c]水平、心功能指标参数（LVEF、CO、SV、CI）、血清炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平、生活质量（MLHFQ）、6 min步行距离（6MWT）及评估不良反应发生率。结果 达格列净组治疗总有效率（95.08%）高于对照组（83.61%）（P < 0.05）;治疗后2组FPG、2 hPG、GHbA1c水平较治疗前降低，且达格列净组的改善程度优于对照组（P均 < 0.05）;治疗后2组LVEF、CO、CI、SV较治疗前增高，且达格列净组改善更显著（P均 < 0.05）;治疗后2组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平较治疗前降低，且达格列净组降低更明显（P均 < 0.05）;治疗后2组6MWT较治疗前增加，MLHFQ评分降低，且达格列净组改善更佳（P均 < 0.05）;达格列净组不良反应发生率（3.28%）与对照组（4.92%）比较差异无统计学意义（P > 0.05）。结论 常规基础上加达格列净治疗糖尿病合并CHF，可有效改善血糖控制效果，提高心功能，下调炎症因子，增加患者6MWT，提升生活质量，不增加不良反应发生风险。

【关键词】达格列净;糖尿病;心力衰竭;炎症因子;心功能

Clinical study of dagagliflozin in the treatment of diabetes mellitus complicated with chronic heart failure Yang Shunyu， Jiang Ge， Yang Lan， Yi Jun， Mai Weiyi. Department of Cardiology， Guilin Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine，Guilin 541004， China

Corresponding author，Mai Weiyi，E-mail：  maiweiyi@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy of dapagliflozin in the treatment of diabetes mellitus complicated with chronic heart failure （CHF）， and investigate the effect upon serum inflammatory factors. Methods 122 diabetes mellitus patients complicated with CHF were enrolled and randomly assigned into the dapagliflozin （n = 61） and control groups （n = 61） according to the simple random number table method. On the basis of conventional treatment of CHF （angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor antagonists， β-receptor blockers， and aldosterone antagonists）， patients in the control group received non-SGLT-2 inhibitors for 4 months， and those in the dapagliflozin group were given with 4-month dapagliflozin 10 mg/d. The total effective rate， blood glucose indexes before and after treatment （fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 hPG） and GHbA1c levels）， cardiac function indexes （LVEF， CO， SV and CI）， serum inflammatory factors （ TNF-α， IL-1β and IL-6 levels）， quality of life （MLHFQ） and 6-min walk test （6MWT）， and the incidence of adverse reactions were statistically analyzed between two groups. Results The total effective rate in the dapagliflozin was 95.08%， higher than 83.61% in the control group （P < 0.05）. The FPG， 2 hPG and GHbA1c levels in two groups were declined after corresponding treatment， with a better improvement in the dapagliflozin group （all P < 0.05）. The LVEF， CO， CI and SV were elevated in two groups after corresponding interventions， with a better improvement in the dapagliflozin group （（LVEF： （56.71±5.61）% vs. （50.04±6.02）%）， （CO： 5.51±0.95 vs. 4.68±0.89 L/min）， （CI： 3.86±0.77 vs. 3.25±0.69 L/（min·m2）） and （SV： 82.32±8.09 vs. 77.07±7.81 ml）， all P < 0.05）. The serum levels of inflammatory factors （TNF-α， IL-1β and IL-6） were down-regulated in two groups， which were even lower in the dapagliflozin group（（TNF-α： 22.06±6.25 vs. 33.07±5.67 ng/L）， （IL-1β： 305.04±101.23 vs. 411.60±113.18 ng/L） and （IL-6： 79.71±16.35 vs. 96.63±18.38 ng/L）， all P < 0.05）. In two groups， the 6MWT was increased， whereas the MLHFQ score was decreased after corresponding therapies， with a better improvement in the dapagliflozin group （（6MWT： 419.86±38.59 vs. 365.61±32.29 m） and （MLHFQ score： 26.67±4.69 vs. 32.06±5.37）， both P < 0.05）. No statistical significance was observed in the incidence rate of adverse reactions between the dapagliflozin and control groups （3.28% vs. 4.92%， P > 0.05）. Conclusions Dapagliflozin treatment based on routine therapy can effectively improve heart function， control the blood glucose level， down-regulate the expression of inflammatory factors， extend the 6MWT， enhance the quality of life and does not increase the risk of adverse reactions in diabetes mellitus patients complicated with CHF.

【Key words】Dapagliflozin; Diabetes mellitus; Heart failure; Inflammatory factor; Heart function

慢性心力衰竭（CHF）为各种心脏功能性或结构性病症的终末阶段，虽传统常规规范治疗方案（ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂联合治疗方案）有一定效果，但5年生存率仍较低[1-3]。

糖尿病为临床常见慢性代谢性疾病，若患者未及时得到有效治疗，则可引发诸多并发症，威胁患者生命[1]。糖尿病对CHF发病及进展等有促进作用，两者常呈共病状态，相互加重病情[4-5]。因此，应优化糖尿病合并CHF患者治疗方案。近年以欧美患者为主体资料显示，新型口服降糖药达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，其通过抑制肾小管SGLT-2功能，降低肾小管对葡萄糖重吸收，从而增加尿糖分泌而降血糖，不仅能有效降糖，且能缓解心力衰竭症状、抑制心力衰竭发展[6-7]。对于中国南方高碳水化合物饮食人群，SGLT-2抑制剂是否对合并2型糖尿病（T2DM）的CHF患者也有类似疗效，尚待进一步研究。基于此，本研究探讨了达格列净在中国南方T2DM合并CHF患者的心血管获益及安全性，现将结果报告如下。

对象与方法

一、研究对象

选取2020年4月至2021年4月桂林市中西医结合医院心内科门诊或住院的T2DM合并CHF患者122例。纳入标准：①符合文献[8]中T2DM诊断标准，符合文献[9]中CHF诊断标准;②单一一种口服降糖药能有效控制血糖[空腹血糖（FPG）≤7 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）≤

11.1 mmol/L];③心功能NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级;④LVEF < 50%;⑤知晓本研究，签署同意书;⑥年龄> 18岁且< 80岁。排除标准：过敏体质、低血压、1型糖尿病、反复低血糖发作、严重的肝功能不全、肾小球滤过率（GFR） < 60 mL/（min·1.73 m2）、感染性疾病、心肌梗死、先天性心脏病、恶性心律失常、自身免疫性疾病、恶性肿瘤疾病及依从性不好的患者。

结合两样本均数比较的计算公式n1=n2=2，其中α取0.05，β取0.10，取双侧检验，并考虑5%～10%的缺失率，最终确定研究组和对照组各为43例，样本总量为86 例。本研究实施后入选了122例（大于上述公式计算的最小样本量）。应用简单随机数表法进行分组，每位患者赋予1位随机数，将入选患者按照1∶1分配，单数进入对照组，双数进入达格列净组。达格列净组61例，男32例、女29例;年龄（64.43±7.81）岁;心功能NYHA分级：Ⅱ级12例，Ⅲ级37例，Ⅳ级12例;糖尿病病程（4.19±2.11）年。对照组61例，男33例、女28例;年龄（63.21±7.44）岁;心功能NYHA分级：Ⅱ级13 例，Ⅲ级36例，Ⅳ级12 例;糖尿病病程（4.40±2.61）年。2组基线资料比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），所有患者均知晓本研究，签署同意书。本研究经桂林市中西医结合医院伦理委员会审批通过（审批号2020KY005）。

二、方 法

所有患者在入组前均接受充分的降血糖和控制CHF治疗至少2周，并在试验期间，采取ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂联合治疗方案及生活方式指导，维持至本研究结束。在此基础上2组分别采取不同降糖方案：达格列净组用达格列净（AstraZeneca AB，批准文号J20170040）10 mg/d;对照组用其他口服降糖药物（磺脲类、双胍类，二肽基肽酶4 抑制剂或α糖苷酶抑制剂）;疗程4个月;每2周进行电话或门诊随访。入选患者均在入组时及服药第4个月后分别进行血清学炎性因子检测、心脏彩色多普勒超聲检测、6 min步行距离（6MWT）及明尼苏达慢性心力衰竭生活质量量表（MLHFQ）评分。

三、观察指标

观察2组治疗前后血糖指标（FPG、2 hPG、GHbA1c）、血清炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平（抽取空腹静脉血，离心取上清液，所有指标均经ELISA测定）水平、心功能指标参数 [LVEF、心输出量（CO）、每搏量（SV）、心脏指数（CI），设备选取TOSHIBA Aplio500智能彩色多普勒超声]、生活质量及6MWT，其中生活质量以MLHFQ评估，分值范围为0～105分，分值越低生活质量越好[11]。

观察2组治疗效果及不良反应（低血糖、泌尿系统感染、恶心、呕吐、过敏）发生率。疗效评价：心功能及血糖指标恢复正常（LVEF为50%～70%，FPG≤7 mmol/L，2 hPG≤11.1 mmol/L）为基本治愈;血糖恢复正常，心功能改善≥2级，临床症状显著缓解为显效;血糖、临床症状有所缓解，心功能改善1级为有效;未至上述标准为无效;总有效

率=（基本治愈+显效+有效）/总例数×100%[10]。

四、统计学处理

通过SPSS 25.0对数据进行分析。正态分布计量资料以  表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，等级资料行秩和检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、2组T2DM合并CHF患者临床疗效比较

2组临床疗效经秩和检验未见显著差异（P >

0.05），χ2检验可知，达格列净组总有效率（95.08%）高于对照组（83.61%）（P < 0.05），见表1。

二、2组T2DM合并CHF患者血糖水平比较

治疗前2组FPG、2 hPG、GHbA1c比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），治疗后2组FPG、

2 hPG、GHbA1c水平较治疗前降低，且达格列净组均低于对照组（P均 < 0.05），见表3。

三、2组T2DM合并CHF患者心功能比较

治疗前2组LVEF、CO、CI、SV水平比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），治疗后2组LVEF、CO、CI、SV较治疗前增高，且达格列净组均高于对照组（P均 < 0.05），见表3。

四、2组T2DM合并CHF患者血清炎性因子比较

治疗前2组血清炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），治疗后2组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平较治疗前降低，且达格列净组均低于对照组（P均 < 0.05），见表4。

五、2组T2DM合并CHF患者6MWT及MLHFQ评分比较

治疗前2组6MWT、MLHFQ评分比较差异均无统计学意义（P均 > 0.05），治疗后2组6MWT较治疗前增大，MLHFQ评分较治疗前降低，且达格列净组6MWT大于对照组，MLHFQ评分低于对照组（P均 < 0.05），见表5。

表5 2组T2DM合并CHF患者6MWT及MLHFQ评分

比较（）

组 别 例数 6MWT/m MLHFQ/分

达格列净组

基线 61 293.35±28.56 49.89±7.62

治疗后 61 419.86±38.59a 26.67±4.69a

t值 20.580 20.270

P值 < 0.001 < 0.001

对照组

基线 61 289.01±31.37 51.18±8.35

治疗后 61 365.61±32.29 32.06±5.37

t值 12.595 15.042

P值 < 0.001 < 0.001

注：与同期对照组比较，aP < 0.05。

六、2组T2DM合并CHF患者不良反应发生率比较

达格列净组总不良反应发生率（3.28%）与对照组（4.92%）比较差异无统计学意义（P > 0.05），2组中未发现每位患者发生2种及以上并发症的现象，见表6。

讨 论

糖尿病近年来发病率持续增高，致病机制复杂。研究表明，糖尿病患者长时间呈高血糖状态，极易引起心血管疾病，其中CHF最为常见。糖尿病合并CHF病情较严重，故应及时采取有效措施[12]。糖尿病合并CHF患者的治疗应同时考虑调控血糖、改善心功能，故如何安全有效治疗该疾病成为研究热点[13]。

Maddaloni等[15]研究显示，传统口服药（磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂等）在降糖同时未能降低大血管事件，更未显示出对心功能不全有良好治疗作用。近年以欧美人群为主的大样本RCT研究显示，SGLT-2抑制剂，除可改善血糖以外，尚对治疗CHF有良好疗效[16]。Vaduganathan等[17]研究证实，SGLT-2抑制剂达格列净在改善2型糖尿病合并CHF患者心室舒张功能方面也有显著作用。本研究的对象是我国南方省份高碳水化合物膳食的轻症T2DM合并CHF患者，患者在进入该研究前已充分应用ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂方案治疗CHF。结果显示，达格列净在改善FPG、2 hPG、GHbA1c水平上不差于其他口服降糖药，而在改善NYHA心功能分级、LVEF、CO、CI、SV上优于其他口服降糖药，与上述学者研究结果类似。本研究还评估了两种治疗方案对患者6MWT和MLHFQ评分的影响，结果显示达格列净的获益大于對照药物，证实达格列净治疗南方省份高碳水化合物膳食T2DM并CHF患者有较好疗效，可提高血糖控制效果，改善心功能状态，且可提升机体功能及生活质量。其原因可能在于：达格列净可抑制肾小管Na+-SGLT-2对Na+及葡萄糖重吸收，发挥渗透性利尿作用，阻止肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，抑制动脉粥样硬化进程，减小心脏前后负荷、心肌耗氧，且能维持水钠平衡，降低血容量[18]。同时SGLT-2抑制剂还可促进尿酸排泄、减少重吸收，降低尿酸含量，减轻内皮功能障碍和心血管炎症程度，并能调节胰岛素敏感性，改善心脏、肌肉对葡萄糖转运及血液循环，以此提升运动耐量，且可改善心脏纤维化，抑制心脏巨噬细胞浸润、心室重构，保护心脏功能，拮抗心肌氧化应激反应程度[19]。

本研究与既往单纯降糖的研究略有不同的发现是，SGLT-2抑制剂对CHF患者糖代谢（FPG，2 hPG， GHBA1c）改善情况优于其他口服降糖药。而既往针对非CHF糖尿病患者观察到所有口服降糖药（包括SGLT-2抑制剂）对这几项指标的改善程度接近。分析其原因，笔者认为可能是SGLT-2抑制剂达格列净较其他降糖药能更好改善患者心功能状况，增加了患者的运动耐量（如6MWT较对照组增加），进而获得更好的糖代谢效应。也改善了患者的生活质量。

炎症反应在糖尿病合并CHF发病及进展中具有重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6为常见炎性因子。本研究显示，经SGLT-2抑制剂达格列净治疗后T2DM合并CHF患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平低于对照组。提示达格列净可下调T2DM合并CHF患者体内炎性因子含量、减轻机体炎性应激反应。机制可能是达格列净在酮体合成增加状态下把葡萄糖/脂肪酸氧化部分转化为酮体代谢，改善心功能。酮体可作为抗炎分子及抗氧化剂减轻炎性反应及氧化应激程度。安全性评估，达格列净与对照组总不良反应发生率分别为3.28%和4.92%，组间无统计学差异。表明在常规基础上联合达格列净不仅能提升T2DM合并CHF血糖控制效果、改善心功能，且不会增加不良反应发生风险。

综上所述，在ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂共同应用治疗方案基础上联用SGLT-2抑制剂达格列净治疗T2DM合并CHF，较其他种类口服降糖药更有效提高血糖控制效果，改善心功能，增加患者6MWT，提升生活质量，且安全性好。本研究还发现达格列净可下调体内炎性因子水平，减轻体内炎性反应程度，可能对阻抑CHF的发生、发展有良好效应。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-08-05）

（本文編辑：杨江瑜）