瘦素在心房颤动及心肌纤维化中的作用

田志红 张宇航 袁明洋 王喜冰 王虹 黄贤胜 李舒承

【摘要】瘦素是脂肪细胞分泌的脂肪因子中的一种，是肥胖基因的蛋白相关产物，其通过内分泌、旁分泌和自分泌的方式作用于组织或细胞，发挥广泛的生物学作用，通过调节炎症、营养代谢、免疫和自噬在多种疾病中发挥重要作用，现有多种研究证实其对心血管系统有影响，并在心房颤动的发生发展中起到重要作用，同样瘦素可以促使心脏成纤维细胞分泌的Ⅰ型胶原增加，促进心肌纤维化的发生及发展，故可为心房颤动及其心肌纤维化的发生及诊治提供新的思路。

【关键词】心房颤动;瘦素;心肌纤维化;肌生成抑制素;Ⅰ型前胶原羧基末端前肽

Role of leptin in atrial fibrillation and myocardical fibrosis Tian Zhihong， Zhang Yuhang， Yuan Mingyang， Wang Xibing， Wang Hong， Huang Xiansheng， Li Shucheng. Department of Cardiology， Southern District， Affiliated Hospital of Chengde Medical College， Chengde 067000，China

【Abstract】Leptin is one of the adipokines secreted by adipocytes， which is a protein-related product of obesity genes. It acts on tissues or cells in an endocrine， paracrine and autocrine manner， and exerts a wide range of biological effects by regulating inflammation， nutritional metabolism， immunity and autophagy. It also play an important role in a variety of diseases. Existing studies have confirmed the role of leptin in cardiovascular diseases and it also plays a pivotal role in the incidence and development of atrial fibrillation. In addition， leptin can promote the secretion of type Ⅰ collagen secreted by cardiac fibroblasts and accelerate the incidence and development of myocardial fibrosis. Consequently， leptin can provide novel diagnostic and treatment ideas for the incidence， diagnosis and treatment of atrial fibrillation and myocardial fibrosis.

【Key words】Atrial fibrillation; Leptin; Myocardial fibrosis;Myostatin;

Procollagen type Ⅰ carboxyl-terminal propeptide

心房颤动是由于心房的弥漫性和混乱的电活动模式取代正常的窦机制，导致无效的心房机械收缩，是急诊室治疗最常见的心律失常，占所有与心律失常相关的住院病例的33%[1]。心房颤动可致使血栓形成从而导致卒中的发生，心房颤动患者的卒中风险是无心房顫动患者的6倍。在心血管系统中，心房颤动仍可造成严重的影响，其在心肌梗死、心力衰竭的发生中发挥重要作用，同样地，心房颤动的发生与心肌纤维化的产生密切相关，因此，心房颤动并非良性心律失常，其引发临床恶性事件的后果应引起重视。

瘦素是肥胖基因编码的一种具有多重生物学效应的蛋白质，通过调节炎症、营养代谢、免疫和自噬在多种疾病中发挥重要作用，现有大量研究证实其可作用于多种器官，并与器官组织纤维化的产生密切相关，故本文拟对瘦素在心房颤动及心肌纤维化中的作用做一综述。

一、心房颤动简介

1.心房颤动发生机制

心房颤动是一种进展性疾病，最初阵发性心房颤动常表现为间歇性发作，自行终止。其发作时间变化很大，从不到30 s到7 d 不等[2]。现有研究证明其与肺静脉内心房肌袖电活动有关。而持续性心房颤动被定义为至少间隔1周的连续两次心电图或需要电或药物转复的心房颤动发作的心电图记录。心房颤动的主要电生理机制包括：①由触发性活动引起的局灶性放电（早期和延迟后去极化）;②动作电位缩短导致多次再入;③心房纤维化引起的脉冲传导的异质性[3]。心房纤维化的发生和发展是心房颤动引起结构重构的标志，是持续性心房颤动发生的基础。心房纤维化的发生使心房颤动的发作更为频繁，可导致阵发性心房颤动向持续性心房颤动的转化。

2.心房颤动发生机制学说

“百幕三角”学说认为心房颤动的发生主要与自主神经的功能障碍和心房缺血等引起自主神经功能的调节机制;离子通道病引起的不应期缩短、离散度增大、传导减慢、局灶起源、多发子波等心房电功能机制;年龄、肥胖、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、先天性心脏病等心脏疾病引起的心房形态学基质的改变密切相关，三者相互联系并相互促进。“多重小波”假说理论认为，心房颤动是由多个小波折返引起。在这个模型中，稳定性来自于临界数量的小波，这些小波穿过心房，相互碰撞、结合或分裂，从而产生子小波，使这一过程持续下去，从而导致心房颤动的发生。“焦点激活理论”也就是肌袖学说，认为肺静脉的肌袖是快速心律失常和心房期前收缩的一个来源，可引发心房颤动发作。

二、心房颤动与心肌纤维化

Xu 等（2004年）通过实验发现心肌中纤维组织数量越多，心房颤动越容易持续，提示纤维化能够提供心房颤动发生的基质，他们的研究还证实在接受导管消融治疗的心房颤动患者中，延迟增强MRI评估的心房颤动组织纤维化与复发性心律失常的可能性独立相关。这与DECAAF多中心、前瞻性、观察性队列研究中，在考虑已知基线协变量后，使用延迟增强MRI对左心房纤维化的无创评估与心房颤动消融患者的手术结果独立相关所得结果是一致的。故心肌纤维化在持续性心房颤动的发生发展中起到了重要作用。与心肌纤维化相关的血液生物标志物可以简化筛选患者的过程，并进一步为正在进行的心房颤动分层预防和治疗研究提供信息。与心肌纤维化相关的常见血液学标志物有Ⅰ型前胶原羧基末端前肽（PICP）、转化生长因子-β（TGF-β）、肌生成抑制素、Syndecan-1和微RNA（miR）-221/222家族。

细胞外基质是心脏的一种非细胞成分，包含多种纤维，以胶原蛋白为主，而Ⅰ型胶原可以分解为PICP、Ⅰ型胶原C末端肽。Yang等[6]通过Masson三色染色对胶原蛋白体积分数进行组织学分析，研究血浆心肌纤维化水平与心肌纤维化的关系，该实验发现血浆PICP水平与心肌PICP含量和组织学胶原蛋白体积分数显著相关，表明外周PICP可以作为患者心肌纤维化的可靠指标。

TGF-β是心肌纤维化中最著名的纤维生长因子[7]。研究表明，TGF-β信号通路在RAAS、基质金属蛋白酶（MMP）、炎症、免疫等调控中发挥着重要作用。 Zhang等（2016年）通过动物模型证明了TGF-β抑制时可减轻心肌纤维化。

肌生成抑制素可调节正常和营养不良的骨骼肌成纤维细胞的增殖。有研究通过小鼠实验证实，肌生成抑制素可能是心肌细胞和成纤维细胞之间的重要中介，肌生成抑制素的缺乏会导致心脏纤维化的减少，肌生成抑制素的缺失减少了心肌纤维化的形成，可能是通过防止、减少成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化而实现的[8]。

Syndecan-1是参与细胞基质相互作用的蛋白聚糖家族成员。syndecan家族成员已被发现与心肌纤维化的发病相关，其功能是TGF-β的重要靶点。Jasper等（2014年）通过分析567例慢性心力衰竭患者的血浆syndecan-1水平证实，syndecan-1与心肌纤维化密切相关，可致心房重构。

miR-221/222家族由miR-221-3p和miR-222-3p组成，在小鼠和人类心脏病理中存在差异调控。有研究发现miR家族在严重纤维化和扩张型心肌病或主动脉狭窄患者的心肌活检中，与匹配的非严重纤维化患者相比，miR-221和miR-222水平显著降低。除此之外，miR-221和miR-222都与肾脏和肝脏的纤维化发展有关。

三、瘦素与心房颤动及心肌纤维化

1.瘦素的结构

瘦素一词源于希腊语单词leptos，意为“瘦”，源于位于第7号染色体上的lepp基因，该基因转录一种分子量为16 kD、含有167个氨基酸的肽。瘦素是肥胖基因编码的一种具有多重生物学效应的蛋白质，主要功能是降低食欲、提高能量代谢水平，是抑制肥胖症的主要物质。瘦素受体存在于各个组织及细胞中，主要存在于下丘脑，同样，在心脏、肾脏、骨骼肌、肾上腺、脂肪细胞、免疫细胞、肝脏和胰腺β细胞等大量外周组织中也有表达。

2.瘦素的生理作用

20多年前ManitobaFollow-UpStudy首次确定肥胖是心房颤动的危险因素，目前尚不清楚是哪种脂肪因子导致了脂肪组织对心脏的影响，每BMI单位增量发生心房颤动的风险增加约8%，瘦素是肥胖基因的蛋白相关产物，是一种针对多器官的脂肪因子，在各种组织和器官中发挥广泛的生物学作用。通过调节炎症、营养代谢、免疫和自噬在多种疾病中发挥重要作用，其可引起肝、肾、肺等几个外周器官间质纤维化[10-11]。除此之外，瘦素等脂肪因子还可通过胰岛素干扰血糖控制的信号传导途径导致胰岛素抵抗和胰岛功能受损[12]。多项临床和实验研究表明，瘦素可通过激活JAK或MAPK信号通路诱导心脏重构，通过JAK2/STAT3途径诱导心肌成纤维细胞胶原代谢紊乱，可发挥促炎症和促纤维化活性，可通过引起心脏电和结构重构以及心脏和血管功能紊乱，以及抑制细胞内钙与心肌细胞收缩，从而影响心房颤动的发生[13-14]。

3.瘦素的动物实验

Lin等（2013年）在隔离左心房肌细胞培养后发现瘦素可调节心房肌细胞的电生理特性和异丙肾上腺素诱导的心律失常，这表明瘦素可能有利于心房颤动的发生。之前已有实验证明了瘦素信号对于由血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的小鼠心房纤维化和心房颤动的发病机制至关重要。小鼠及人体心内膜实验证实：①内皮LepR（瘦素受体）缺失可改善慢性压力超负荷后的心功能障碍;②内皮LepR缺失降低心肌细胞肥大和心肌肥大信号;③内皮细胞中LepR的缺失可减少压力超载后的心脏纤维化[15]。在大鼠的生理学研究中，瘦素通过激活交感神经系统导致不利的神经激素变化。由此可能导致左心室肥厚和心力衰竭。

4.瘦素在心房颤动的作用

瘦素可以发挥促炎症和促纤维化活性，可通过引起心脏电和结构重构以及心脏和血管功能紊乱来影响心房颤动风险。高瘦素血症通常被认为是心血管疾病血液的替代标记物。瘦素被认为是在心房颤动中最有前途的候选基因之一，因为之前Simon等（2016年）、Sweeney等（2010年）证实了它与心房颤动的强关系，以及它在心外膜脂肪组织（EAT）中的高表达。Anaszewicz等[16]通过ELISA对比研究80例因阵发性或持续性心房颤动入院的患者及169例连续入住的无心房颤动患者，证实心房颤动患者拥有更高的瘦素水平。有研究通过小鼠实验证实高瘦素血症加重了高脂肪饮食介导的心房纤维化和心房颤动，提出了抑制瘦素信号可能成为预防肥胖相关心房颤动的新治疗靶点这一理论[17]。同时提出了心房颤动机制可以被认为是由于心房传导障碍引起的这一理论，而心房传导障碍又与高脂肪饮食介导的心房纤维化有关。这一发现得到了Abed等（2013年）报告的支持，該报告通过对30只绵羊进行心外膜图量化，表明8个月的高热量饮食会导致心房纤维化和与传导速度降低相关的炎症增加。此外，有实验通过评估非瓣膜性心房颤动患者CHA2DS2-VAS评分与瘦素水平之间的相关性，证实了心房颤动后心源性栓塞性脑卒中患者的血清瘦素浓度高于其他病因性脑卒中患者[18]。故瘦素不仅与心房颤动密切相关且与心房颤动患者导致心源性脑卒中密切相关。除此之外，性别、BMI或衰老是与心房颤动患者瘦素水平相关的主要因素。与男性相比，所有队列中女性的瘦素水平都更高[19]。2018年有研究显示，心房颤动患者EAT中瘦素的表达高于窦性心律患者，这与以往的研究呈现正相关，其分析了20例窦性心律患者和16例房颤患者样本中脂肪因子的表达，比较了接受冠状动脉搭桥手术的心房颤动患者和窦性心律患者之间结缔组织生长因子、gal-3、瘦素和vaspin 4种脂肪组织的表达[20]。此外，还分析了脂肪因子表达、心房纤维化和心房颤动之间的定量关系。心房颤动和窦性心律患者在EAT中瘦素和血管素表达存在显著差异，这表明它们可能仍然通过EAT以旁分泌的方式参与心房畸形。Drosos等（2016年）的一项研究显示，属于EAT的血管周围脂肪组织中局部组织缺氧和瘦素表达上调，同时血管化、信息和腹胀增加，这可能导致冠状动脉粥样硬化斑块负担的增加。类似的手术也可能发生在心房周围脂肪组织中，瘦素表达增加，诱导炎症和腹胀，这有助于心房重构和心房颤动。

5.瘦素在心肌纖维化中的作用

血管周围脂肪细胞的积累负责促炎脂肪细胞因子（脂联素、瘦素、抵抗素）的释放、刺激氧化应激、巨噬细胞表型转换和恶化，这些都导致微血管炎症、内皮功能障碍、动脉粥样硬化加速，最终增加心血管病的病死率[21]。心肌的再灌注损伤会导致肾素-血管紧张素醛固酮系统的激活，释放AngⅡ和内皮素-1，两者均通过瘦素诱导和介导驱动心肌重构。

有研究证实：①AngⅡ通过AT1R-ROS-ERK 1/2通路促进AP-1核易位，促进心肌成纤维细胞瘦素的合成和分泌，瘦素使心脏成纤维细胞分泌的Ⅰ型胶原增加;②JAK2抑制剂和STAT3抑制剂可以改善瘦素诱导的胶原代谢紊乱，表明瘦素可以通过JAK2/STAT3信号通路诱导心肌成纤维细胞胶原代谢紊乱;③替米沙坦可以通过抑制瘦素自分泌活性来改善心脏成纤维细胞胶原代谢紊乱，进一步证实瘦素可以影响心脏成纤维细胞胶原的代谢[22]。

一些动物模型中的瘦素表现出促炎活性，这与ECM的重塑、白色脂肪组织（WAT）炎症、内皮功能障碍有关，一些研究如Madani（2006年）、Rajapurohitam （2003年）提供了瘦素直接诱导培养中心肌细胞肥大的证据。观察到左心室肥厚或充血性心力衰竭患者中血浆瘦素水平升高，提示瘦素可能在人类心肌肥厚中起到重要作用。Yukiko等（2007年）通过证明瘦素在体外诱导心肌细胞延伸和偏心扩张并在体内增强心肌功能，提供了瘦素和左心室偏心肥厚之间潜在联系的证据。据推测，心力衰竭中瘦素的合成与心脏和肾纤维化、WAT有关，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂通过减少WAT中的瘦素相关炎症和抑制瘦素合成来发挥组织保护作用，而不仅仅是通过利钠作用[23]。Gogiraju等[15]发现体外实验应用瘦素刺激原代培养的小鼠心脏成纤维细胞增加α1Ⅰ型前胶原蛋白的表达，体内实验注射外源性瘦素可以上调α1Ⅲ型前胶原蛋白的表达， 增加心肌中胶原蛋白的含量， 降低MMP-8、MMP-9和MMP-13的基因表达并提高MMP-2活性， 加重小鼠的心肌舒张功能障碍。同样的，有研究表明，在慢性压力超载模型中，内皮瘦素信号通过抑制内皮自噬和导致内皮功能障碍，促进心脏纤维化和功能恶化。在AMI的背景下，心脏瘦素合成的长期上调增加了左心室肥厚和血管周围纤维化[24]。Akira等（2017年）通过Masson三色染色和羟脯氨酸检测显示野生型小鼠高脂饲料组（WT-HFD）间质左心房纤维化，而在Ob-HFD小鼠中未观察到;在WT-HFD小鼠左心房中，胶原1、胶原3、α-SMA、TNF-α和MCP-1mRNA水平的上调在Ob-HFD小鼠LA中均减弱。

综上所述，血清瘦素水平与心房颤动及心肌纤维化的发生密切相关，瘦素可通过 JAK/STAT 通路对心脏产生多种影响，已有多个实验证实血清瘦素水平与体内多种器官的纤维化密切相关。故通过测量血清瘦素水平可能会成为预测心房颤动及心肌纤维化发生发展的有效血液学指标，同样，控制血清瘦素水平很可能有效避免心房颤动及心房颤动患者心肌纤维化的发生。

参 考 文 献

[1] Lüsher T F， Camm J A， Maurer G， Serruys P. ESC CardioMed-the new electronic ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. Eur J Prev Cardiol，2018，25（14）：1563-1566.

[2] Henriksson M， Martin-Yebra A， Butkuviene M， Rasmussen J G， Marozas V， Petrenas A， Savelev A， Platonov P G， Sornmo L. Modeling and estimation of temporal episode patterns in paroxysmal atrial fibrillation.IEEE Trans Biomed Eng，2021，68（1）：319-329.

[3] Pedro B， Fontes-Sousa A P， Gelzer A R. Canine atrial fibrillation： pathophysiology， epidemiology and classification. Vet J，2020，265：105548.

[4] Padfield G J， Steinberg C， Swampillai J， Qian H， Connolly S J， Dorian P， Green M S， Humphries K H， Klein G J， Sheldon R， Talajic M， Kerr C R. Progression of paroxysmal to persistent atrial fibrillation： 10-year follow-up in the Canadian Registry of Atrial Fibrillation. Heart Rhythm，2017，14（6）：801-807.

[5] Sim I， Bishop M， O’Neill M， Williams S E. Left atrial voltage mapping： defining and targeting the atrial fibrillation substrate. J Interv Card Electrophysiol，2019，56（3）：213-227.

[6] Yang C， Qiao S， Song Y， Liu Y， Tang Y， Deng L， Yuan J， Hu F， Yang W. Procollagen type I carboxy-terminal propeptide （PICP） and MMP-2 are potential biomarkers of myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Pathol，2019，43：107150.

[7] Chen R R， Fan X H， Chen G， Zeng G W， Xue Y G， Liu X T， Wang C Y. Irisin attenuates angiotensin II-induced cardiac fibrosis via Nrf2 mediated inhibition of ROS/TGFβ1/Smad2/3 signaling axis. Chem Biol Interact，2019，302：11-21.

[8] Lim S， McMahon C D， Matthews K G， Devlin G P， Elston M S， Conaglen J V. Absence of myostatin improves cardiac function following myocardial infarction. Heart Lung Circ，2018，7（6）：693-701.

[9] Abe I， Teshima Y， Kondo H， Kaku H， Kira S， Ikebe Y， Saito S， Fukui A， Shinohara T， Yufu K， Nakagawa M， Hijiya N， Moriyama M， Shimada T， Miyamoto S， Takahashi N. Association of fibrotic remodeling and cytokines/chemokines content in epicardial adipose tissue with atrial myocardial fibrosis in patients with atrial fibrillation. Heart Rhythm，2018，15（11）：1717-1727.

[10] Mak R H， Cheung W W， Solomon G， Gertler A. Preparation of potent leptin receptor antagonists and their therapeutic use in mouse models of uremic cachexia and kidney fibrosis. Curr Pharm Des，2018，24（9）：1012-1018.

[11] Gui X， Chen H， Cai H， Sun L， Gu L. Leptin promotes pulmonary fibrosis development by inhibiting autophagy via PI3K/Akt/mTOR pathway. Biochem Biophys Res Commun，2018，498（3）：660-666.

[12] 鄭伟英， 楼时先， 包慧兰， 应卫婵. α-硫辛酸联合胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者脂肪因子和胰岛素抵抗的影响. 新医学， 2015，46（2）：87-91.

[13] Shimada Y J. Is leptin protective against heart failure with preserved ejection fraction？ A complex interrelationship among leptin， obesity， and left ventricular hypertrophy. Hypertens Res，2019，42（2）：141-142.

[14] Mahajan R， Lau D H， Brooks A G， Shipp N J， Manavis J， Wood J P， Finnie J W， Samuel C S， Royce S G， Twomey D J， Thanigaimani S， Kalman J M， Sanders P. Electrophysiological， electroanatomical， and structural remodeling of the atria as consequences of sustained obesity. J Am Coll Cardiol，2015，66（1）：1-11.

[15] Gogiraju R， Hubert A， Fahrer J， Straub B K， Brandt M， Wenzel P， Münzel T， Konstantinides S， Hasenfuss G， Schäfer K. Endothelial leptin receptor deletion promotes cardiac autophagy and angiogenesis following pressure overload by suppressing Akt/mTOR signaling. Circ Heart Fail，2019，12（1）：e005622.

[16] Anaszewicz M， Wawrzeńczyk A， Czerniak B， Banaś W， Socha E， Lis K， Żbikowska-Gotz M， Bartuzi Z， Budzyński J. Leptin， adiponectin， tumor necrosis factor α， and irisin concentrations as factors linking obesity with the risk of atrial fibrillation among inpatients with cardiovascular diseases. Kardiol Pol，2019，77（11）：1055-1061.

[17] Fukui A， Ikebe-Ebata Y， Kondo H， Saito S， Aoki K， Fukunaga N， Shinohara T， Masaki T， Teshima Y， Takahashi N. Hyperleptinemia exacerbates high-fat diet-mediated atrial fibrosis and fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol，2017，28（6）：702-710.

[18] Szczepańska-Szerej A， Kurzepa J， Grabarska A， Bielewicz J， Wlizło-Dyś E， Rejdak K. Correlation between CH2DS2-VASc score and serum leptin levels in cardioembolic stroke patients： the impact of metabolic syndrome. Int J Endocrinol，2017，2017：7503763.

[19] López-Canoa J N， Couselo-Seijas M， Baluja A， González-Melchor L， Rozados A， Llorente-Cortés V， de Gonzalo-Calvo D， Guerra J M， Vilades D， Leta R， Martínez-Sande J L， García-Seara F J， Fernández-López X A， González-Juanatey J R， Eiras S， Rodríguez-Mañero M. Sex-related differences of fatty acid-binding protein 4 and leptin levels in atrial fibrillation. Europace，2021，23（5）：682-690.

[20] Wang Q， Xi W， Yin L， Wang J， Shen H， Gao Y， Min J， Zhang Y， Wang Z. Human epicardial adipose tissue cTGF expression is an independent risk factor for atrial fibrillation and highly associated with atrial fibrosis. Sci Rep，2018，8（1）：3585.

[21] Berezin A E， Berezin A A， Lichtenauer M. Emerging role of adipocyte dysfunction in inducing heart failure among obese patients with prediabetes and known diabetes mellitus. Front Cardiovasc Med，2020，7：583175.

[22] Chen H， Li M， Liu L， Zhu D， Tian G. Telmisartan improves myocardial remodeling by inhibiting leptin autocrine activity and activating PPARγ. Exp Biol Med （Maywood），2020，245（7）：654-666.

[23] Packer M. Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors prevent heart failure with a preserved ejection fraction by counterbalancing the effects of leptin？ A novel hypothesis. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（6）：1361-1366.

[24] Kain D， Simon A J， Greenberg A， Ben Zvi D， Gilburd B， Schneiderman J. Cardiac leptin overexpression in the context of acute MI and reperfusion potentiates myocardial remodeling and left ventricular dysfunction. PLoS One，2018，13（10）：e0203902.

（收稿日期：2021-07-05）

（本文編辑：杨江瑜）