体外膜肺氧合应用于临床相关疾病的研究进展

武兵 综述，张敏，李倩 审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

ECMO是将引入体外的血液通过膜肺氧合作用再泵入人体中，对心功能和肺功能提供长时间的支持。ECMO的应用可为心肺提供足够的缓冲时间，此时患者全身氧的供给和血流动力学稳定状态为肺功能和心功能的恢复争取了宝贵机会。由于在ECMO治疗过程中血液回输到人体方法的不同可概括为：静脉-静脉(veno-venous，VV)ECMO模式，见图1；静脉-动脉(veno-arterial，VA)ECMO模式，见图2[1]。VV-ECMO只具有呼吸辅助支持，而VA-ECMO既有呼吸支持也有循环支持作用，本文就 ECMO在临床相关疾病的研究进展进行简要综述。

注：(a) 股-颈内-VV-ECMO，引流管尖端位于下腔静脉-右心房交界处，回流管尖端位于右心房；(b) 股-股VV-ECMO，引流管尖端位于肝下下腔静脉，回流管尖端位于右心房

注：(a) 外周型VA-ECMO，静脉插管从股静脉引出，动脉插管从髂总动脉进入到股动脉；(b) 中央型VA-ECMO，静脉插管从右心房流出，动脉插管进入升主动脉

1 ECMO治疗的适应证及禁忌证

VA-ECMO：已成为严重或难治性心源性休克患者的一线临时循环支持(temporary circulatory support，TCS)，接受的适应症越来越多如：急性心肌梗死、暴发性心肌炎、慢性心肌病急性失代偿、心脏骤停[2]；禁忌症：不可逆转的进展性疾病，如恶性肿瘤等；相对禁忌症为凝血功能异常、近期有重大手术或出血史不能抗凝者[3]；VV-ECMO适应症：肺移植手术全过程；危重症肺疾病：肺动脉高压 、肺栓塞；机械通气不能缓解的呼吸衰竭、难以纠正的低氧血症、代谢性酸中毒等。VV-ECMO：在治疗过程总没有绝对的临床禁忌症，相对临床禁忌症主要跟不良预后有关。

2 ECMO的临床应用

2.1 急性呼吸衰竭、ARDS

ECMO在急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的患者中应用可以提高生存率。重症肺部感染、误吸、脓毒血症、严重创伤等通常会直接或间接造成肺组织的损伤，从而造成呼吸衰竭，如果治疗不及时，极有可能进展为ARDS。ARDS仍然是一种致死率很高的疾病，虽然俯卧位的支持性护理和保护性肺通气可提高生存率，死亡率仍高达55%[4]。ECMO作为ARDS患者的一种救命疗法，有研究表明在治疗后6个月的总生存率为55%，其中应用VV-ECMO模式的患者生存率为61%，应用VA-ECMO模式的患者生存率为40%[4-5]301。ECMO在治疗过程中能更好的对肺脏进行保护。在ARDS治疗过程中机械通气(mechanical ventilation，MV)是基石，在传统治疗ARDS过程中呼吸机往往又会进一步诱发的肺损伤(ventilator-induced lung injury，VILI)，这是造成ARDS发病率和死亡率的关键因素。潮气量、平台气道压力、驱动压力、呼吸频率、吸气流量和呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)过高都被认为是不同程度上影响VILI的因素。如果潮气量为6 mL/kg(相应的平台气道压力为30 cm H2O或更低)被视为“保护性肺通气”，而更低的潮气量(即<4 mL/kg)和气道压力(即<25 cm H2O)被称为“超级保护性肺通气”通气。资料显示应用ECMO后通过降低第1天至第3天的低潮气量至理想体重4 mL/kg以下，确定了限制性MV平台压力，这与“超保护性肺通气”一致[6]。但值得注意的是过度的呼吸做功可促进ARDS患者的肺损伤，无论是否使用ECMO都应避免。

2.2 儿童及婴幼儿疾病

CEMO在儿童及婴幼儿疾病中的应用范围更广，且成活率高于成人。19世纪80年代，巴特利特医师为一名婴儿成功进行床边心肺支持治疗，标志着 ECMO 正式进入临床工作。据体外生命支持组织(extracorporeal life support organization，ELSO)统计，截止到2016年7月，全世界共有 78 397例患者接受体外生命支持，其中新生儿36 964例(占总数47.14%)；儿童患儿18 922例(24.13%)；成人患者22 511例(28.71%)，其存活率分别为79%、65%、59%[7]。

ECMO在新生儿和儿科患者中具有独特的适应症及禁忌症。VA-ECMO的常见临床情况包括：心脏术后不能脱离体外循环，任何原因的顽固性心脏骤停(体外心肺复苏术)，尽管已经应用各种保守治疗方法不能纠正的循环衰竭；VV-ECMO最常见的适应症是严重呼吸衰竭(即病毒性肺炎(流感和副流感、细菌性肺炎、哮喘状态、败血症引起的ARDS，吸入性肺炎等)和较少的情况下肺移植[8]。在新生儿患者中，VV-ECMO仍然是治疗先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia,CHD)、持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn,PPHN)和胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome,MAS)的工具选择；新生儿ECMO治疗的禁忌症分为绝对(III-IV级脑室内出血、不受控制的凝血病、致命染色体异常、不可逆器官损伤，除非ECMO被用作移植的桥梁)和相对(机械通气>10～14 d，体重<2 kg，胎龄<34 w)[8]。VA-ECMO仍然是最常用的新生儿呼吸衰竭体外生命支持模式，但VV-ECMO支持的呼吸衰竭新生儿存活率比VA-ECMO更高。同时ELSO报告了所有新生儿切开术ECMO患者的出院生存率为40%～50%[9]。

2.3 心肺复苏

心脏骤停是威胁人类生命的主要疾病之一，面对心跳骤停的患者，通常通过心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，CPR)和快速除颤解决。CPR成功率低，并发症高。数据显示国外88%的患者在院内心脏骤停(in-hospital cardiac arrests，IHCA)，12%的患者在院外心脏骤停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)[10]。平均每年IHCA患者成人约29 200例，儿童 15 200例，生存率分别为25.8% 和 37.9%，OHCA患者成人约 347 322，儿童约7037 例，生存率仅为10.8%，其中神经功能恢复良好或轻度受损患者仅为 8.0%[11-13]。当CPR持续时间超过15 min时，存活率低于2%。体外心肺复苏(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)被定义为在持续复苏过程中或在恢复自主循环(return of spon taneous circulation，ROSC)后持续血流动力学不稳定的最初20 min内进行VA-ECMO植入。2015年美国心脏协会《心肺复苏及心血管急救指南》指出，对发生心脏骤停且疾病可能可逆的患者，可考虑以体外心肺复苏E-CPR代替传统 CPR进行治疗[14]。ECPR可对心、脑等重要脏器提供充足的灌注，直到恢复有效心排血量，相对于CPR的低成功率，这些患者植入VA-ECMO后30 d的存活率在24%～36%之间，其他系列报道的存活率高达50%[10]947-954，也有数据表明25名(11名OHCA，14名IHCA)建立ECMO的患者中，11例(44%)存活出院，神经功能恢复良好(其中72%有IHCA，27%有OHCA)[15]。

2.4 肺移植

肺移植(lung transplantation，LT)是终末期肺病患者的唯一的治疗途径。自1983年库珀及其同事首次成功报道以来，全世界共进行了3万多例肺移植。然而，在急性终末期恶化的等待名单患者的死亡率仍然居高不下。造成这一高死亡率的原因是，一旦患者出现急性呼吸衰竭并伴有难治性低氧血症和高碳酸血症，等待移植的患者缺乏有效和安全的人工呼吸支持手段。MV本身会加重急性呼吸衰竭和血流动力学不稳定，增加呼吸机相关性肺炎和VILI的风险。长期以来，ECMO作为通向LT的桥梁被认为是一种禁忌症，主要是因为长期体外支持的潜在副作用，包括出血与血栓、感染、急性肾损伤等。但ECMO作为LT的桥梁在过去十年中增加了271%，而MV在过去十年中减少了38%[16]。ECMO的应用现在已经扩展到肺移植的整个时间范围，从移植前急性心肺衰竭的抢救，桥接到移植，术中临时心肺支持，或治疗术后原发性移植物功能障碍(primary graft dysfunction，PGD)。有数据统计使用ECMO桥接的清醒患者移植后6个月存活率为80%，而使用MV治疗的患者为50%[1]644-661。与此同时从2012—2015年，30名患者接受了ECMO作为LT移植桥梁，26例(87%)成功桥接移植，30 d、1年和3年生存率分别为92%、85%和80%[17]。而在术中 ECMO 通常用于肺动脉高压、血流动力学不稳定、不能耐受单肺通气或因肺移植期间肺体积缩小而出现高血流灌注的患者。除此之外ECMO还可用于治疗术后早期并发症PGD，PGD的特征是同种异体移植物中发生低氧血症和肺泡浸润，与肺移植后72 h内出现的水肿一致。ECMO提供了一种在移植后立即减轻气体交换需要的方法，允许更多的保护性肺通气策略(通过允许吸气压力和吸入氧气分数的降低)，并提供了一种连接移植物恢复或再次移植的方法。虽然ECMO可以参与肺移植全过程，但是其高并发症、缺少充足文献以及数据支持，在肺移植的过程中仍有很大争议。

3 ECMO的并发症

现根据已有文献资料分析，可将ECMO并发症分为与设备相关与病人本身相关，其中与设备相关并发症主要为氧合器故障(水肿、凝血或破裂)、插管故障(断开、凝血或破裂)、拔管事件、泵故障(凝血或破裂)和管道故障(破裂、泄漏或凝固)[18]。与病人相关并发症可分为急性肾损伤(发生率52%)，出血、血栓(50%)，肺部感染(33%)，血流感染(26%)，溶血(18%)，神经系统并发症(8%)等[19]。

3.1 出血与血栓

在患者应用ECMO的过程中，出血与血栓严重影响着患者的预后，甚至危及生命，二者常在同一患者中共存。在ECMO患者中达到最佳抗凝平衡以防止出血和血栓形成是极其复杂的。由于不同疾病的患者所用的体外支持模式不尽相同，个人体质千差万别，而这些因素存在很大的个体差异。在应用 ECMO治疗的过程中人体处于高凝状态，但是因为有充分的抗凝，在临床上体内血栓形成并不常见。由于血液被引出体外失去了血管内皮细胞的保护以及管路湍流的形成，回路中形成血栓是多发的。2015年ELSO报道显示，成年人中，氧合器中发生血栓的概率VA-ECMO为12.9%，VV-ECMO为9.6%[20]。除了肉眼可见的管路血栓之外，D-二聚体也是一个不可忽视的监测指标。肝素作为抗凝通常通过激活活化凝血时间(activated clotting time，ACT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、纤维蛋白原、抗FXa测定、血栓弹性成像或血栓弹力测定和血小板计数来监测止血平衡和抗凝。体外抗凝预防血栓的过程中往往又伴随着出血。有研究表明，手术部位出血率为10.5%～20.2%，插管出血率为13.2%～18.5%，出血性中风的发生率为2.2%～3.9%[21]。出血将严重影响患者治疗效果，延长住院日，增加住院费用，而颅内出血甚至导致患者死亡。2020年ELSO登记的分析中，接受VA-ECMO2的患者颅内出血发生率为1.8%，VV-ECMO支持的患者的颅内出血发生率为3.6%[22]。在发生出血后停用抗凝剂的72 h之内是安全的，也有少一部分会使用抗凝解毒剂如鱼精蛋白。而血管性血友病和血管性血友病伴发严重的血管性血友病和血小板分泌障碍，通过使用去氨加压素预防出血，如果发生出血，用氨甲环酸、血小板浓缩物和含血管性血友病因子VWF的FVIII浓缩物进行治疗。

3.2 感染

随着ECMO技术的成熟发展，出血、血栓形成的风险已然大大降低，但是医院感染对诊断和管理都提出了特别的挑战。多组数据研究表示，在接受ECMO支持治疗的患者医院感染发生率在8%～64%之间[23]。发生医院感染的患者除了ECMO时间延长，住院时间更长，使用呼吸机时间更长以外，死亡率明显高于未感染患者(38%～63%)[24]。应用ECMO治疗的时间作为唯一的独立因素，有研究表明接受ECMO治疗少于1 w的成人患者的感染风险为12.8%，而超过2 w的患者感染风险为51.6%[25]。除此之外ECMO治疗期间的出血和免疫抑制以及气管插管或切开、机械通气、中心静脉通路、外科手术、伤口引流、导尿和动脉插管等也同样增加了患者医院感染的风险。我国患者主要以呼吸机相关性肺炎、血行感染、插管相关感染、泌尿道感染，而国外研究主要以血流感染为主。致病菌主要为革兰氏阴性(G-)细菌，其次为革兰氏阳性(G+)细菌以及真菌。常见致病菌为多重耐药的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、凝固酶阴性的葡萄球菌、肠杆菌科、葡萄球菌属、念珠菌属[23-24]180-186,9-16。

ECMO患者通常应用广谱抗生素作为预防使用抗生素，其增加了患者多重耐药菌感染的机率。ECMO患者的感染预防措施和ECMO期间使用预防性抗生素的问题，仍然没有标准或推荐的方案仍然存在争议。体外生命支持组织(ELSO)传染病专责小组不建议在ECMO期间进行常规抗菌药物预防。若感染发生，及时的病原学检查必不可少，并根据药敏试验合理应用抗生素。除此之外，提高ECMO的疗效，缩短ECMO的持续时间、严格应用无菌技术，注意手术环境、有效地包扎和固定外周ECMO套管，以减少感染和套管移位都可以降低患者医院感染的风险。

3.3 急性肾损伤

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的发病率与ECMO治疗时间呈正相关。通过急性肾脏损伤国际标准(acute kidney injury network，AKIN)、RIFLE和改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)标准汇总得出的应用ECMO患者AKI发病率分别为67.5%、57.8%和68.2%[26]。患有AKI的成年ECMO患者的死亡率明显高于未出现并发症的病人。AKI的发病有很多复杂的因素，常规包括炎症、低灌注、肾毒性药物的应用、肾实质性疾病、肾灌注减少、肾小管的急性坏死和尿路梗阻等。应用ECMO后，由于血液持续暴露于非生物和非内皮化的ECMO界面，促炎介质如白细胞介素(如IL-1β、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他细胞因子信号级联，炎症级联的激活可导致高动力血管扩张性低血压状态，导致AKI[26]。目前尚无针对AKI的有效靶向药物疗法，通过早期识别风险预防很重要，也可通过维持正常血容量、限制使用对肾毒性的药物、避免血压过低造成肾脏灌注不足等预防AKI的发生。肾脏替代疗法(renal replacement therapy，RRT)作为世界上最常用的器官支持疗法，它是严重AKI的唯一有效支持[27]。RRT可以分为连续或间歇两种方式。连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)作为ECMO患者最常用的RRT方式和持续缓慢低效血液透析(slow low efficiency dialysis，SLED)比间歇性血液透析具有更好的血流动力学稳定性。但值得我们注意的是，虽然ECMO和CRRT可分别替代肺和肾功能，但两个泵(ECMO和CRRT)的存在可能导致消耗性血小板减少，这可能导致AKI组出血并发症的发生率增加。

3.4 机械并发症

机械并发症主要为氧合器泄露、油管破裂、泵故障、套管问题或电路破裂等[18]51。急性氧合剂血栓形成(acute oxygenator thrombosis，AOT)和形成泵头血栓(pump head thrombosis，PHT)占35%的并发症，近50%的病例可预见。由患者头部剧烈运动导致部分套管破裂使ECMO回路出现空气栓塞，往往会有生命危险[28]。ECMO电路的技术改进(例如，小异物表面、整个ECMO系统的肝素涂层)以及ECMO中心强化的电路管理降低了急性并发症的发生率，然而技术性并发症的发生是无法预见的(如MO渗漏或血泵故障，如果出现技术性并发症，则更换除套管外的整个ECMO回路(导管、氧合器、血泵)[28]。针对机械并发症，除了日常专业的培训之外，最好由重症监护团队和ECMO专家进行管理，ECMO专家通常是接受过ECMO培训的灌注师和(或)呼吸治疗师。

4 结语与展望

当下ECMO的技术逐渐发展成熟，其主要应用于急慢性心肺功能不全而需要ECLS的患者，具有改善低氧血症以及高碳酸血症、避免机械通气所致的气道损伤 、维持血流动力学稳定、促进肺功能和心功能恢复的特点。我国ECMO技术起步晚，面临着费用昂贵 、资源分配不均以及转运技术不成熟等问题。然而，较多临床并发症是限制其推广不可忽略的因素，这就要求我们在牢牢把握适应症及禁忌症的同时，妥善处理所出现的并发症，而通过培养专业团队、多学科合作、严格而正规的操作等可能有利于减少其并发症的发生。随着ECMO技术的推广，必将使更多的急危重症患者的从中受益。