原料药中试放大工艺的风险

李健，赵东(江苏海慈生物药业有限公司(技术部)，江苏 泰州 225300)

0 引言

近年来，用于研发医药工业和农业中活性化合物的成本正显著增加，中国的新药开发速度虽然进展也十分迅猛，但由于新药开发起步较发达国家晚，因此仿制药仍是国内药品开发的主力，据不完全统计，2020年仿制药仍占中国医药市场近9成。作为仿制药的活性药物成分，原料药的生产制造至关重要。原料药的生命周期一般需经历立项、小试研究、中试研究、工艺验证、申报及发补、核查上市、退市共7个阶段[1]。其中原料药的中试研究在原料药的生命周期中起到了承上启下的作用，如何减少小试到中试放大过程中的风险是原料药工艺开发人员必须面对的课题。

1 原料药中试放大风险概述

原料药中试放大的方法常包括经验放大法、相似放大法、数学模拟法等，目前国内常采用的方法为经验放大法，即通过研发经验逐级放大，从小试实验的圆底烧瓶，到公斤级实验的玻璃反应釜，再到车间的搪玻璃反应釜、不锈钢反应釜等。由于放大后的设备差异、操作时间差异、传热差异、搅拌差异等因素的影响，会导致中试放大后出现不同的放大风险，这些风险轻微的会影响操作难度，严重的会导致质量问题甚至安全问题。

2 放大中的单元操作风险概述

原料药生产常见的单元操作包括投料反应、物料转移、淬灭、萃取、减压浓缩、过滤、打浆、吸附、重结晶、柱层析、离心、干燥、粉碎、包装及贮存等，文章分别对投料反应、物料转移、萃取、检验浓缩、过滤、离心、干燥、粉碎、包装及贮存过程中常见的放大风险及预防措施进行阐述。

2.1 投料反应

中试投料反应常需要考虑反应物料、反应运行、反应设备3个工艺要素。在物料选择方面，中试前应关注物料的安全风险、是否存在包装或贮存导致的吸潮、氧化风险，是否存在稳定性差的风险，根据物料特性选择合适的包装及贮存条件，充分评估物料的有效期。

在反应运行方面，常见的风险包括投料前物料结块、体系残水量或残氧量偏高、投料方式、顺序、速度控制不当、物料沉底、反应时间过长或过短、局部温度超限、搅拌速率设计不当、取样位置设计不当、取样方法设计不当、样品处理不当、取样频次不当、中控标准不当、氮气流速不当、反应压力不当等。在识别反应运行风险时应针对上述情况对小试工艺进行排查确认，避免信息盲区，在中试生产中要有目的的积累数据，尽可能将操作参数量化以指导操作生产。在反应设备方面，对反应釜的匹配应系统全面，反应釜及配套的设施的设备参数常包括反应釜材质、反应釜的额定体积、最小搅拌体积、最小测温体积、搅拌桨类型、温度计的安装位置、示数精度和校验情况、底阀型号和材质、高位槽体积和材质、冷凝器内管材质和冷凝介质、物料管和回流管的材质、真空泵型号、真空表的示数精度和校验情况、流量计型号和精度、控温介质等[2]。对反应设备了解越全面，越利于评估工艺与设备的适配性，减小匹配风险。

2.2 物料转移

物料转移常存在的中试风险包括放料困难、料液转移距离过远、料液开口转移有毒有害、料液转移流速无法控制或控制不当、料液转移时有固体析出、转移时间过长产品杂质增加、料液转移时发生吸潮、氧化等。从绿色化学的角度出发，液体物料的转移应尽可能采取密闭或管路转移的方式进行，对转移温度或时间有需求的工艺，应在结合小试的研究数据，通过中试明确相关操作参数。

2.3 萃取

萃取常存在的中试风险包括目标相不明确、乳化分液困难等，其中目标相不明确常见于深色液体的分层、密度接近导致目标相位置波动、有大量乳化相或第三相等；乳化常与两相的密度接近、物料具有部分表面活性剂特性有关。在中试放大过程中，需在工艺文件中明确目标相的位置，对乳化现象可采取延长静置时间、升温、过滤、调节水相密度(如加饱和食盐水)、增加洗涤次数、调节pH值等方式破乳。

2.4 减压浓缩

减压浓缩常存在的中试风险包括终点判断依据不明确、浓缩至干出料困难、料液过多导致冲料、浓缩温度设计未考虑真空度和最小测温体积的影响、浓缩温度设计未考虑局部过热导致产品变质、真空度设计未考虑低沸点溶剂挥发的影响等。中试放大时减压浓缩的风险常和工艺参数与设备参数不匹配有直接关系，在审核该操作时要特别注意反应釜的最小测温体积、温度计位置、控温介质、最小搅拌体积、冷凝介质。

2.5 过滤

过滤常存在的中试风险包括滤饼粘稠过滤困难、未考虑过滤环境致吸潮、氧化或自燃、滤饼颗粒较细致漏料、滤液中有产品二次析出、滤饼洗涤不规范、过滤终点判定不明确、热过滤时堵料等。过滤的放大风险常与操作参数设计不明确、过滤器及滤材型号匹配不当有直接关系：操作参数要结合过滤目标物的特性(如是否易变质、粒径、温度等)综合确定；中试过滤设备常见的有布氏漏斗、过滤筒、精密过滤器等，滤材有滤纸、滤布、滤膜、滤芯。

2.6 离心

离心常存在的中试风险包括超量离心导致滤饼过厚、滤饼致密分离困难、滤饼有引湿性或易氧化未有效控制、滤饼洗涤相关参数不明确等。中试生产时每台离心机的收料次数、每次离心的载量均应充分评估并规定可操作参数；对于产品粒径较小的料液，可从工艺层面增大粒径，或选用合适的滤袋；对于有引湿性或易氧化的物料要全程做好氮气保护；多批次离心收料时，对滤饼的打浆或淋洗要确保洗涤效果均一，洗涤时洗涤液应有明确的来源，洗涤次数、洗涤量及其他洗涤相关参数应在工艺文件中规定明确。

2.7 干燥

干燥常见的中试放大风险包括物料起球、结块、沾壁影响干燥效果、形成了溶剂化合物影响干燥效果、环境湿度影响干燥效果、设定温度、翻料间隔时间、过筛时间等设计不当导致干燥效果波动较大、干燥终点标准设计不当等。起球、结块或沾壁常与物料特性、水分、烘箱类型等有关，可采取过筛、阶段升温干燥、变更烘箱类型等方式避免；溶剂化合物常见于醇类、水分的干燥，可采用其他溶剂结晶或洗涤滤饼、高温干燥、过筛粉碎等方法避免；通过控制环境湿度、出料时氮气保护、控制取样和检测吸湿等可排除环境对产品的影响；通过规范干燥相关参数可避免干燥效果波动。干燥设备的设备参数统计如表1所示。

表1 干燥设备的设备参数统计

2.8 粉碎

粉碎常见的中试放大风险包括物料受粉碎温度影响变质、物料熔点低受热易熔化、粉碎粒径较其他批次异常、粉碎压力等操作参数设计不当、粒径要求设计不当等。通常对热敏温度低于60 ℃的物料不建议使用机械粉碎，技术部门要收集多品种机械粉碎磨盘的温度，对比热敏温度评估机械粉碎可行性。对于粒径差异需从原始粒径着手排查，确认是析晶操作还是粉碎操作异常，粉碎操作要注意调查操作细节比如垫圈密封性、粉碎时间等。中试的粉碎操作参数如粉碎压力、进料压力、粉碎时间、进料速率等要在工艺中具体明确。粒径要求较小的工艺要考虑其合理性以及是否粉碎设备的能力。

2.9 包装及贮存

包装及贮存常见的中试放大风险包括产品有引湿性但贮存条件不当、产品需持续氮气保护但工艺未明确、产品未规定贮存期限等。产品引湿性对稳定性研究数据影响较大，工艺设计阶段基于该风险应开展相关对比实验，确定好包装策略，干燥剂的包装规格、来源、件数、放置位置等均应明确。需要氮气保护的中间体或API应有相关数据支持，操作SOP里应规定如何确保氮气存在，如按压后目测、定期充氮等。贮存期限未定常见于需连续投料的中间体，建议这类中间体也要规定贮存时限(如24 h内)，或基于研究数据的时限。

3 结语

中试放大的工艺风险十分繁复，风险的发生与前期工艺研究的细致程度、工艺人员对中试放大的理解、工艺文件的制定、操作人员的熟练程度、设备的自动化程度等等均有较大的关系，另外，在中试推进阶段，研发人员常常为了确保项目进度，疏于摸索潜在的工艺风险，导致工艺风险在工艺验证甚至商业化生产后爆发，给生产造成较大的处理成本。因此，工艺转化人员要在中试阶段通过理论学习和经验积累，充分识别中试放大的潜在风险，并对其设计相应的考察方案，最终实现由研发工艺向生产工艺的转化。