本院265例中枢神经系统药品不良反应报告的回顾性分析＊

张玲玲 陈家鑫 黄维英 许双临 林敏华

2020年全国药品不良反应监测报告显示，中枢神经系统药品不良反应（adverse drug reactin，ADR）占9.9%，排名第四，仅次于胃肠、皮肤及全身性疾病/给药部位反应[1]。中枢神经系统ADR发生率虽比其他系统低，但是容易出现严重ADR，从而影响患者的生活质量。为了解笔者所在医院中枢神经系统ADR发生情况，本文通过收集笔者所在医院2016-2020年度上报至国家不良反应监测系统的ADR报告，分析其发生的特点及规律，为临床合理、安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过检索2016-2020年度笔者所在医院上报至国家不良反应监测系统的ADR报告，排除资料不完整、不同上报人报告的相同病例，并从中筛选出265例中枢神经系统ADR报告。患者年龄2个月～92岁，平均（56.36±19.59）岁，女143例，男122例。

1.2 ADR标准

ADR严重度依据文献[2]《药品不良反应报告和监测管理办法》中的规定进行划分，新的ADR是指药品说明书中未载明的不良反应；或是说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。一般的ADR是指严重程度为轻、中度的ADR；严重ADR是指因使用药品导致的以下损害之一的反应：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；（5）导致住院或者住院时间延长；（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。新的一般ADR与新的严重ADR则是同时符合新的ADR及一般ADR或者严重ADR的标准。

1.3 方法

将筛选出的265例ADR报告导入Excel 2010中，采取回顾性分析的方式，对患者的性别、年龄等基本临床资料及ADR的类型、发生的时间、涉及的药品分类和给药途径、具体的临床表现等进行统计分析。药品分类统计标准参考《新编药物学（第18版）》进行分类[3]。当同一药品的不良反应有多种临床表现时，只统计主要的临床表现。

1.4 统计学处理

研究数据采用Excel 2010统计，计数资料以率（%）表示，计量资料以（±s）表示。

2 结果

2.1 ADR基本情况

筛选出的265例ADR报告中，一般的ADR为196例（其中新的一般ADR 63例），占总ADR的73.96%；而严重的ADR报告数量为69例（其中新的严重ADR 21例），占报告总数的26.04%，具体分布情况见表1。

表1 265例ADR分类

2.2 患者基本情况

在 265例报告中，女性患者143例（53.96%），多于男性患者的122例（46.04%）。患者发生中枢神经系统ADR的年龄跨度较大，最小年龄2个月，最大年龄为92岁，平均（56.36±19.59）岁。在＜64岁人群中，中枢神经系统ADR以女性为主导，在≥65岁人群中男性多于女性，见表2。

表2 265例ADR报告患者性别分布

2.3 ADR发生时间

265例报告均统计了ADR发生的时间，120例（45.28%）为用药当天出现ADR，128例（48.30%）在用药2～7 d出现，少部分患者（17例，6.42%）在用药8 d以后出现中枢神经系统ADR，见表3。

表3 265例患者ADR发生时间分布

2.4 致中枢神经系统ADR的药品类别

致中枢神经系统ADR的药品分类中，排名前三的药品分别为抗感染药（41.51%）、中枢神经系统用药（15.85%）及心血管系统用药（6.04%），见表4。

表4 265例致中枢神经系统ADR的药品类别及代表药

其中抗感染药中主要为喹诺酮类（62例，56.36%）、头孢菌素类（11例，10.00%）及碳青霉烯类药物（10例，9.09%）为主，其余有抗真菌药8例（7.27%），硝基咪唑类6例（5.45%），β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂4例（3.64%），青霉素类2例（1.82%），氨基糖苷类2例（1.82%），其他类5例（4.55%），见表5。

表5 致中枢神经系统ADR的110例抗感染药分布

表5（续）

笔者所在医院喹诺酮类药品的给药原因82%以上均为肺部感染相关的疾病，见表6。

表6 62例喹诺酮类药品的用药原因分布

2.5 ADR与给药途径

收集的265例ADR报告中，静脉给药途径发生的ADR 134例（50.57%），居首位，其次是口服给药途径110例（41.51%），皮下注射、肌内注射及吸入给药发生的ADR例数相近，具体分布情况见表7。

表7 265例ADR给药途径分布

2.6 中枢神经系统ADR的临床表现

对中枢神经系统ADR的临床表现进行分类总结，其中以头晕头痛为主要表现的有129例（48.68%），其严重程度主要为一般（124例，91.12%）；以肢体震颤、无力、抖动、麻木及精神障碍（谵妄）为主要临床表现的各占27例，具体分布见表8。

表8 265例中枢神经系统ADR的临床表现分布

3 讨论

3.1 ADR基本情况

统计分结果显示，笔者所在医院265例中枢神经系统ADR，男122例，女143例。ADR发生的最小年龄2个月，最大年龄92岁，报告中45～92岁的患者最多（70.57%），其中≥65岁患者占37.74%，提示老年患者是中枢神经系统ADR的主要人群。值得注意的是，其中有2例2月龄患儿因服用氨溴特罗口服溶液出现下肢抖动的症状，停药后症状均可缓解。由于该药在小儿中应用较多，使用过程中应密切观察，出现相关ADR可通过停药或更改为氨溴索口服溶液治疗解决[4]。

老年患者中中枢神经系统ADR较多的原因可能是因年龄相关的病理生理改变，如肾脏排泄与肝脏代谢能力减退、营养状况差导致血浆蛋白含量下降等，使其对药物的处置与药效学反应变差，引起药物的大量蓄积[5-6]。除此之外，老年患者基础疾病多往往需要多药联合应用，药物与药物之间的相互作用也是导致ADR发生率高的原因之一。因此，对于老年患者应尽量避免在没有明确适应证或收益/风险比不利的情况下进行不必要的治疗；同时临床药师也要主动审查老年患者正在进行的药物治疗，及时识别和消除不适当的联合用药，同时加强合理用药教育提高患者用药依从性。

本研究中，中枢神经系统ADR绝大部分发生在用药当天和用药2～7 d，也有少部分发生在用药8 d以后。其中有1例54岁男性患者因重症肺炎予以利奈唑胺600 mg 每12小时给药1次，治疗49 d后出现左眼视力下降，视物模糊，仅见指头数，同时伴有血小板计数减少，排除疾病因素后考虑药物相关的可能性大，予以停用利奈唑胺后血小板计数及视力逐渐恢复正常。因此对于需要长疗程应用利奈唑胺的患者，临床药师应更关注药物的长期安全性，同时建议临床医生加强该类患者的视神经病变监测[7]。

3.2 关注抗感染药相关性中枢神经系统ADR，合理应用抗菌药物

本研究中，抗感染药是致中枢神经系统ADR最主要的药品类别，其中又以喹诺酮类、头孢菌素类及碳青霉烯类为主，具体品种中莫西沙星、左氧氟沙星、伏立康唑及亚胺培南/西司他丁的发生率较高，该类药品常见精神异常、语言障碍、幻觉等严重不良反应。

喹诺酮类药品因脂溶性高易透过血脑屏障进入脑内作用于GABA受体，阻断γ-氨基丁酸与受体结合从而提高中枢神经系统兴奋性，使患者出现神经或精神症状。通过分析笔者所在医院喹诺酮类药品的给药原因，发现82%以上都是肺部感染相关的疾病，并且具体药品品种中莫西沙星的例数多于左氧氟沙星。这可能是由于喹诺酮类药品可覆盖呼吸系统常见的病原体并且具有较强的抗菌效果，因而在该系统的感染性疾病中更具优势[8]。此外，我国2016年成人社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）诊断和治疗指南中推荐喹诺酮类药品用于CAP的经验性抗感染治疗，这也为喹诺酮类药品在呼吸系统的应用提供强有力的支持[9]。莫西沙星常被称作“呼吸喹诺酮类药物”，因其半衰期更长、肺组织和呼吸道分泌物中药物浓度高、不良反应小并且口服剂型生物利用度高[8]，因而在呼吸道感染中更常应用，故相应的ADR报告例数也相对更多。

三唑类药易透过血脑屏障，脑膜炎时AUCCSF/AUC血清可达到0.8，因而更易出现中枢神经系统ADR[10]。本研究中有7例由伏立康唑导致的中枢神经系统ADR，临床表现为幻觉（幻视、幻听）、视觉障碍及精神异常，并且在应用过程中均未监测血药浓度。由于伏立康唑的血药浓度与安全性之间存在相关性，建议加强伏立康唑的血药浓度监测来指导临床个体化给药，减少不良反应发生，必要时还可联合CYP2C19基因型检测[11]。

碳青霉烯类药品的神经毒性取决于C2侧链与GABAA受体的亲和力，C2侧链的碱性越强亲和力越高，也越容易产生神经毒性；而亚胺培南/西司他丁因为C2侧链的碱性强，因此其中枢神经系统ADR发生率相较比阿培南、美罗培南、多利培南要高[12]。同时，也有文献[13]表明亚胺培南/西司他丁的中枢神经系统ADR（惊厥）发生率是呈剂量依赖性的，剂量越大发生率越高，相比之下美罗培南的发生率低，因此对于肾功能不全或是有潜在神经系统疾病的患者建议优先选用美罗培南治疗。

3.3 关注注射剂用药风险，选择合理的给药途径

本研究中，静脉给药途径导致的中枢神经系统ADR占50.57%，口服给药途径引起的ADR占41.51%，并且静脉途径严重ADR的发生率相对更高，这与笔者所在医院总体ADR给药途径的分布情况一致[14]。建议临床用药要遵循能口服不肌注、能肌注不输液的原则。通过进一步分析，笔者发现静脉给药途径占大部分的原因与抗感染药的使用相关，134例静脉给药导致的ADR中有94例（占70.15%）是抗感染药的使用引起的。因此，建议临床结合相关指南及共识规范用药，严格把握抗菌药物用药适应证，对于口服生物利用度高的抗菌药物，例如喹诺酮类、利奈唑胺、伏立康唑等，在患者情况允许的前提下尽量选择口服给药，以减少静脉给药导致的ADR。

综上所述，笔者所在医院中枢神经系统ADR发生的特点主要表现为，女性患者比例高于男性，45岁以上人群为主要群体，尤其是65岁以上群体比例高，给药途径以静脉给药为主，抗感染药为主要药品。在临床工作中，应高度重视抗感染药导致的中枢神经系统ADR，严格把握抗菌药物用药适应证，口服生物利用度高的抗菌药物可优选口服给药的方式，减少中枢神经系统ADR的发生率；临床药师则应更关注老年患者的合理用药问题，对需要长疗程使用的药品应加强早期监测，避免严重ADR的发生。