肾移植免疫诱导方案临床应用进展

何龙 王博谦

肾移植是终末期肾病的有效替代治疗方法，随着肾移植手术技术的完善，移植肾存活率逐渐提高[1]。据文献报道，急性排斥反应的发生可降低移植肾的存活率，严重时可对受者生命构成威胁[2]。肾移植术后免疫抑制治疗效果是肾移植成败的关键，但想达到理想的免疫抑制效果并不容易，一方面要有效控制排斥反应的发生，另一方面又要合理减少钙调磷酸酶抑制剂的用量，尽量降低其肾毒性。近年来，随着免疫诱导方案的应用，肾移植术后移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）和急性排斥反应的发生率逐渐降低。术后早期抗原数量多，且免疫应答激烈，是移植肾发生排斥反应的高危阶段。为有效提高移植肾的存活率，临床医师一直在进行免疫抑制方案的探索。目前,肾移植免疫抑制治疗方案主要有以下3种：术前免疫诱导方案、术后长期的基础剂量维持方案、术中及术后出现排斥反应时的强效抑制方案。

免疫诱导是指在肾移植术前或术中应用强效免疫抑制剂，作用于体液免疫和细胞免疫途径，避免或降低自身免疫应答，从而阻断或减少移植肾急性排斥反应的发生，并达到减少移植术后基础免疫抑制剂维持剂量及推迟给药时间的目的。研究者们自20世纪80年代末开始探索免疫诱导在器官移植领域的应用情况，根据免疫诱导药物的使用剂量，分为了低剂量诱导期、过渡期和高剂量诱导期。目前普遍认为免疫诱导方案的应用，可使肾移植术后DGF和急性排斥反应的发生率明显降低。21世纪初，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）推荐将免疫诱导方案在肾移植中应用，并制定了相应的指南，免疫诱导药物因此在肾移植中得到广泛应用。随着免疫诱导方案的应用，免疫诱导药物发展迅速，其中单克隆抗体如白细胞介素-2受体拮 抗 剂（interleukin-2 receptor antagonist，IL-2RA）和多克隆抗体如抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）临床应用较为广泛。本文从不同免疫诱导方案在肾移植中的应用情况做一探讨，以期为优化选择免疫诱导方案提供参考。

1 单克隆抗体为主的免疫诱导方案

单克隆抗体由单一B淋巴细胞克隆产生，仅针对某一特定抗原表面的抗体，通常采用杂交瘤技术来制备，具有高度均一性[3]。1986年，鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体（CD3单抗）被批准用于人类预防肾、心脏和肝移植排斥反应，这是单克隆抗体首次应用于器官移植领域[4]。

随着时间的发展，利妥昔单抗、巴利昔单抗、阿伦单抗、艾库珠单抗等相继应用于肾移植免疫诱导，并取得了一定的效果。巴利昔单抗主要作用于T淋巴细胞表面的CD25，从而阻断T淋巴细胞的增殖过程。有研究报道，使用巴利昔单抗进行肾移植免疫诱导治疗可降低感染的发生率，尤其是尿路感染和特定病毒感染[5]。利妥昔单抗是一种CD20单抗，主要作用于B淋巴细胞，在不同疾病中，其药效及血药浓度差异较大[6-7]。2019年，方佳丽等[8]研究了利妥昔单抗联合ATG在高致敏肾移植受者中的免疫诱导情况，结果发现高致敏受者肾移植术后排斥反应、移植肾失功发生率较正常受者无明显变化，证明利妥昔单抗联合ATG在高致敏受者中安全有效。一项单剂利妥昔单抗的研究显示，肾移植受者接受利妥昔单抗治疗3 d后，体内B淋巴细胞被清除，1年内B淋巴细胞仍偏低，利妥昔单抗对B淋巴细胞的清除作用在2年内仍存在[9]。也有研究报道，利妥昔单抗可以降低高致敏肾移植受者急性排斥反应的发生率[10]；利妥昔单抗联合ATG能降低高致敏肾移植受者术后急性排斥反应的发生率[11]，提高移植肾存活率[12]。

随着单克隆抗体在肾移植中的应用，药物的安全性成为了移植科医师考虑的重点。2020年，Florescu等[13]对比了阿伦单抗与巴利昔单抗免疫诱导后机会性感染的发生情况，结果发现两组受者巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的短期感染风险不同。而Hanaway等[14]报道使用阿伦单抗与巴利昔单抗进行免疫诱导的肾移植受者术后感染率相似。类似的研究发现，使用阿伦单抗和巴利昔单抗进行免疫诱导的受者BK病毒感染率差异无统计学意义[15]。Descourouez等[16]研究报道，使用阿伦单抗进行免疫诱导的肾移植受者术后1年CMV感染率为6.2%，术后5年CMV感染率为38.0%。总之，单克隆抗体在肾移植免疫诱导中安全有效。

2 多克隆抗体为主的免疫诱导方案

多克隆抗体是由多种抗原决定簇刺激机体，相应地产生各种各样单克隆抗体的混合，以ATG为代表。ATG是一种T淋巴细胞耗竭剂，可以通过识别T淋巴细胞表面的CD25，清除体内多部位存在的T淋巴细胞，广泛应用于肾移植免疫诱导治疗。有研究报道，ATG可改善移植物缺血-再灌注损伤，降低DGF的发生率[17]。也有研究者认为使用ATG进行免疫诱导是减少肾移植术后DGF的重要手段之一[18]。有研究报道，ATG可延迟器官移植受者钙调磷酸酶抑制剂的使用时间，但必须同时平衡不良反应的发生风险[19]。20世纪90年代至21世纪初，ATG的使用剂量较高，随之并发症发生率也相对较高，此后临床使用剂量逐渐降低。使用ATG进行免疫诱导治疗可导致受者CMV感染率增高，但不增加移植后淋巴组织增生性疾病或肿瘤的发生风险（总剂量≤6 mg/kg）[20-21]。鉴于供者管理、供器官质量、受者风险状况和免疫抑制方案等方面差异，单一干预措施对受者预后的影响不同。尚无证据表明，与IL-2RA相比，ATG在预防低风险受者DGF方面作用更显著。但有研究表明，从手术开始使用ATG进行免疫诱导，可以减少高致敏肾移植受者术后急性排斥反应的发生[22]。2019年，Qiu等[23]回顾性分析采用ATG或IL-2RA进行诱导治疗的188例中国活体肾移植受者的资料，比较两组新生供者特异性抗体（de novodonor specific antibody，dnDSA）的发生率、移植物存活率和受者感染率。结果发现两组急性排斥反应和dnDSA发生率差异无统计学意义，表明在中国高致敏活体肾移植受者中，ATG可能是一种安全有效的免疫诱导药物。有中心将低风险患者术前定义为供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）阴性，而不管群体反应性抗体如何，因为发现在没有DSA的情况下，群体反应性抗体不影响移植结果[23]，无论预存DSA还是dnDSA，都是发生抗体介导的排斥反应和移植物衰竭的重要危险因素[24]。

ATG可降低肾移植术后急性排斥反应的发生率，提高移植肾率活率，减少他克莫司或环孢素的基础免疫维持剂量，降低移植肾的不良反应发生率，但较大剂量ATG可能增加肾移植受者术后感染率，甚至威胁受者生命安全[25]。目前仍需要大样本、多中心研究进一步明确不同免疫诱导药物在肾移植免疫诱导中的应用价值，做到个体化精确治疗，避免药物不良反应及术后感染。

3 间充质干细胞为主的免疫诱导方案

间充质干细胞具有显著的抗炎、组织修复和免疫调节特性，可应用于肾移植免疫诱导治疗[26-28]。间充质干细胞作为多能祖细胞具有多种功能：分泌多种生长因子，如胰岛素样生长因子1和血管内皮生长因子，减轻肾脏炎症反应，从而改善缺血-再灌注损伤[29-30]；抑制T淋巴细胞增殖，调节B淋巴细胞功能，抑制自然杀伤细胞毒性作用[31-33]；抑制同种异体移植排斥反应和炎症反应[34-35]；抗纤维化和再生治疗[36]。

2021年，Zhao等[37]探讨了间充质干细胞在肾移植免疫诱导中的应用效果，发现使用间充质干细胞进行免疫诱导治疗可减少钙调磷酸酶抑制剂的剂量，且不影响排斥反应发生率、DGF发生率及移植物存活率，表明间充质干细胞在肾移植免疫诱导中安全可行。尽管人类白细胞抗原在静息状态下表达较低，且具有固有的免疫抑制特性，但有研究发现间充质干细胞与受者免疫反应的发生风险相关，可诱导DSA的产生[38]。2011年，Perico等[39]尝试将间充质干细胞应用于肾移植急性肾损伤的治疗，2例肾移植受者在术后7 d进行间充质干细胞输注，输注后7～14 d都经历了短暂的血清肌酐升高，移植肾活组织检查发现间充质干细胞CD44、CD105双阳性，随访期间移植物功能正常。该团队的后续动物模型研究发现，移植后输注间充质干细胞可导致早期移植物功能障碍，而移植前输注间充质干细胞可升高移植物存活率，可能由于术后输注的间充质干细胞随移植性炎症刺激进入肾脏，变成促炎型细胞而不是免疫调节型细胞[40]。总之，短期随访数据表明，间充质干细胞在肾移植受者免疫诱导治疗中是安全可行的，可减少免疫抑制剂剂量。

4 小结与展望

随着肾移植的开展，免疫抑制剂的发展也是日新月异，在造福肾移植受者的同时也伴随着挑战，使用最少种类和剂量的药物使移植肾长期带功存活的难题亟待解决。目前，免疫诱导药物的使用和方案仍存在争议，但随着研究及应用方案的进一步成熟，免疫诱导方案已然成为移植领域不可或缺的部分。免疫诱导可以降低DGF和急性排斥反应的发生率，应进一步明确不同免疫诱导药物在肾移植免疫诱导中的应用价值，做到个体化精确治疗，进一步延长肾移植受者和移植肾的存活时间，减少免疫抑制剂的使用种类和剂量，降低药物的不良反应和并发症的发生率。