晚期妊娠药物引产对新生儿黄疸的影响

刘艳慧 马向英 吕英璞 李毅飞 赵腾腾 习东燕

在自然临产前通过药物、机械等手段使产程发动，达到分娩的目的，称为妊娠晚期引产。对于有明确引产指征的孕妇，引产术作为促进自然分娩的干预措施之一，广泛应用于临床，可降低剖宫产率，并避免并发症的发生[1]。目前用于妊娠晚期引产的手段主要包括机械方式及药物方式。前者是通过机械作用刺激宫颈管，促进宫颈局部内源性前列腺素合成与释放从而促进宫颈软化、成熟以达到引产的目的，可有效避免药物的副作用，但它限制应用于胎膜完整及无阴道感染的情况下。用于妊娠晚期引产的药物主要包括缩宫素、米索前列醇及普贝生。近年来陆续有报道称药物引产会增加新生儿黄疸的发生风险，缩宫素引产与新生儿黄疸发生率的关系报道较为多见[1]，亦有少数文献报道使用米索前列醇与新生儿黄疸的相关性。笔者就所在科室使用药物引产后新生儿的黄疸情况予以总结，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年6月于石家庄市人民医院经阴道分娩的足月产产妇200例作为研究对象，其中缩宫素引产病例70例(A组)，米索前列醇引产病例30例(B组)，普贝生引产病例30例(C组)，自然临产病例70例(D组)。将缩宫素引产病例按照缩宫素的应用剂量(2.5～5.0 U、5.0～7.5 U、7.5～10 U)分为a组(n=35)、b组(n=19)和c组(n=16)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①研究对象均无烟酒嗜好；②均为足月产；③均为单胎妊娠；④均为经阴道分娩且产程顺利。

1.2.2 排除标准：①有妊娠合并症，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等；②母亲为O型血，患有肝肾疾病、原发性高血压、糖尿病及其他心血管疾病；③新生儿红细胞增多症、新生儿溶血、新生儿感染性疾病；④足月低体重儿及巨大儿；⑤新生儿窒息。

1.3 方法

1.3.1 缩宫素的应用:静脉滴注缩宫素应从小剂量、低浓度开始，起始浓度均以2.5 U缩宫素+0.9%氯化钠500 ml静脉滴注，即0.5%缩宫素浓度，滴速从8滴/min起，严密观察宫缩强度、宫缩持续时间、宫缩间歇时间，根据宫缩情况逐渐调整缩宫素用量至有效宫缩，滴速控制在<40滴/min，补液量控制在<1 000 ml/d，防止水中毒。如果达到最大滴速后仍无有效宫缩可以增加缩宫素的浓度，即以5.0 U缩宫素+0.9%氯化钠500 ml变成1%缩宫素浓度，此时应将滴速减半，再根据宫缩情况调整，最大用量为40滴/min，原则上不再增加缩宫素的浓度和滴数[2]。给药时加强监护，一旦发现宫缩过频、过强立即停药。

1.3.2 米索前列醇的应用:应用米索前列醇时不能将药物压成碎片，每次阴道放置剂量为25 μg，观察6 h后如仍无宫缩，先进行阴道检查，了解宫颈的成熟度，同时了解原放置的药物是否溶化、吸收，如果已经溶化吸收可以再次放置米索前列醇25 μg，如果没有溶化和吸收则不宜再放。应用米索前列醇的每日总量不超过50 μg，以免药物吸收过多造成宫缩过频过强。使用米索前列醇时应严密监测宫缩和胎心率，在产房观察，如果出现宫缩过频过强，应立即进行阴道检查，并取出残留药物[2]。

1.3.3 普贝生的放置:消毒外阴后将前列腺素E2栓(普贝生)置于阴道后穹隆深处，并旋转90°，这样使得普贝生栓剂横置于阴道后穹隆，便于保持原位，并保留2～3 cm终止带于阴道外口以便于取出。放置药物后，孕妇需在床上平卧20～30 min以利于栓剂吸水膨胀，2 h后复查药物的位置，如药物位置没有改变孕妇方可下地活动。普贝生取出的时机：行人工破膜术或自然破膜；出现规律宫缩(每3分钟1次)并行阴道检查发现宫颈成熟度得到明显改善，宫颈Bishop评分≥6分；子宫收缩过频(≥每10分钟5次)；可疑胎儿宫内窘迫时；母体出现恶心、呕吐、腹泻、发热、低血压、心动过速或者阴道流血增多等不良反应，并且无法用其它原因解释时[2]。

1.4 观察指标 在新生儿娩出后的24 h、48 h、72 h，应用皮肤测胆仪测量新生儿经皮胆红素水平，当经皮胆红素水平超过220.6 μmol/L时，抽取新生儿静脉血查血清胆红素水平，比较新生儿黄疸的发生率。

2 结果

2.1 4组病例一般资料比较 4组病例在孕产妇年龄、孕周、新生儿体重等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 4组病例一般资料比较

2.2 4组新生儿经皮胆红素水平比较 4组新生儿娩出后的24 h、48 h、72 h新生儿经皮胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组不同时段新生儿经皮胆红素水平比较

2.3 不同剂量缩宫素引产组新生儿经皮胆红素水平比较 a组新生儿在产后的24 h、48 h、72 h经皮胆红素水平分别为(64.94±29.92)μmol/L、(125.12±38.42)μmol/L、(176.80±38.25)μmol/L；b组为(64.77±35.53)μmol/L、(129.54±27.37)μmol/L、(171.87±29.75)μmol/L；c组为(84.32±27.03)μmol/L、(150.45±31.45)μmol/L、(177.65±29.07)μmol/L。3组新生儿经皮胆红素水平在产后24 h、48 h、72 h 3个时段均无明显差异(P>0.05)。见表3。

表3 缩宫素引产3组不同时段新生儿经皮胆红素水平比较

2.4 缩宫素引产组、米索前列醇引产组、普贝生引产组分别与自然临产组新生儿黄疸发生率比较 缩宫素引产组新生儿黄疸发生率为10%；米索前列醇引产组为3.3%，普贝生引产组为6.7%；自然临产组为7.1%。药物引产组分别与自然临产组新生儿黄疸发生率比较，差异均无统计学意义(χ2=0.365,0.076,0.000,P>0.05)。见表4。

表4 药物引产组分别与自然临产组新生儿黄疸发生率比较 例(%)

3 讨论

保障围产期安全一直是产科关注的重点，亦是难点之一，如果继续妊娠会对母亲或者胎儿造成危险，就需要进行引产，引产的方法包括机械方法及药物方法。机械方法包括低位水囊、Foley导管、海藻棒等。临床当中应用最多的主要是宫颈球囊，它可以通过机械重力作用的刺激，增加内源性前列腺素的分泌，使宫颈管得到软化、缩短，从而使宫口扩张。宫颈扩张球囊应用于足月妊娠促宫颈成熟的引产效果优于单纯应用静滴缩宫素，具有成功率高、并发症少、患者满意度高等优势[3]。宫颈扩张球囊的使用需要在满足胎膜完整及无阴道感染两个条件下完成。

药物引产主要包括缩宫素引产及前列腺素制剂引产，后者又包括米索前列醇引产和普贝生引产。由于缩宫素半衰期短而在临床应用过程中比较安全，如果在静点缩宫素过程中出现过频过强的宫缩，可及时停用，停用后数分钟过频过强宫缩的状态就可以得到有效的缓解。缩宫素在引产过程中是通过缩宫素受体发挥作用，而宫颈处缩宫素受体非常少，所以缩宫素的促宫颈成熟作用比较弱，它仅能通过刺激蜕膜合成前列腺素等来促进宫颈成熟，故在宫颈条件不成熟的孕妇中应用缩宫素的引产成功率较低。对于宫颈条件不成熟的孕妇引产时应先进行促宫颈成熟的处理。目前临床当中比较常见的促宫颈成熟药物有米索前列醇和普贝生，两者用于引产可以取得良好的效果，但米索前列醇容易造成宫缩过频过强，从而容易引发胎儿窘迫，而普贝生是通过缓释装置使得药物缓慢释放而发挥作用，这可以减少宫缩过频、过强的风险，虽然目前临床当中尚未确定在促宫颈成熟这一方面，两者哪个作用更好，但相对于米索前列醇容易造成宫缩过频过强来讲，普贝生相对安全。在平时的临床工作当中，引产前应先进行宫颈评分，如果宫颈评分>6分，可直接进行缩宫素点滴引产，如果宫颈评分<6分，应先进行促宫颈成熟，具体促宫颈成熟的方法应根据当地医院的条件及病人的接受度综合考虑。

大多数研究认为晚期妊娠使用缩宫素引产会增加新生儿黄疸的发生率[4-6]。并且缩宫素的使用剂量越大，黄疸的程度越深[7,8]。仅有少数文献称缩宫素引产与新生儿黄疸无明显相关性[9,10]。我们发现认为缩宫素引产会增加新生儿黄疸发生率的文献当中，缩宫素应用时所用介质为5%葡萄糖。认为缩宫素引产与新生儿黄疸无明显相关性的文献当中，有文献应用缩宫素时所用介质为0.9%氯化钠，有文献所用何介质未做详细说明。本单位在晚期妊娠使用缩宫素引产时应用0.9%氯化钠作为稀释溶液，筛查新生儿黄疸时应用皮肤测胆仪测量新生儿经皮胆红素水平。

虽然在诊断高胆红素血症时的金标准为血清总胆红素水平，但筛查血清胆红素水平为有创操作，在临床工作中具有一定的局限性，尤其对于新生儿而言，静脉采血比较困难而且如果监测新生儿血清胆红素水平就需要反复穿刺，增加新生儿的不适感。而测定经皮胆红素水平为无创操作，应用于平时临床工作中既方便又快捷，可动态观察血清总胆红素的变化水平[11]。故在我们的研究中使用经皮胆红素水平作为观察指标是有理论依据的。当我们把为0.9%氯化钠溶液作为缩宫素使用时的稀释液时，比较了缩宫素组与自然临产组新生儿在产后24 h、产后48 h、产后72 h的经皮胆红素水平以及新生儿黄疸发生率，结果表明缩宫素引产组与未使用任何药物自然临产组新生儿经皮胆红素水平在产后72 h之内差异无统计学意义，2组之间新生儿黄疸发生率差异亦无统计学意义。分析原因，当使用稀释剂为5%葡萄糖时新生儿黄疸的发生率增加，可能是由于葡萄糖的应用容易造成水中毒，而缩宫素降低了红细胞的变形能力，这是由于缩宫素在红细胞膜上的作用引起的渗透肿胀，从而增加了水分的摄入。

为解释新生儿高胆红素血症和缩宫素给药有关而提出的其他机制可能是对胎儿红细胞的创伤，因为子宫激活、氧元素对子宫血管的血管收缩作用，由于氧元素的抗利尿活性而导致的红细胞生成性改变以及大量无电解质稀释剂导致的低钠血症。正是因为应用缩宫素时使用5%葡萄糖溶液的给药方法，增加了胎盘低钠血症的风险，从而增加新生儿黄疸的发生。因此我们认为，在使用缩宫素引产时，应用含电解质的稀释剂并不会增加新生儿胆红素水平。然而我们的研究仅比较了应用含电解质稀释剂进行缩宫素引产与未应用任何引产药物而自然临产的新生儿胆红素水平，且样本量较少，如果可以增加样本量，并且把应用5%葡萄糖作为稀释剂时缩宫素引产后新生儿胆红素水平拿来一起比较，将更具有说服力，尚待今后完善。

米索前列醇作为促宫颈成熟常用的药物之一已广泛应用于临床，2014年颁布的妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南中也明确提出了米索前列醇促宫颈成熟的应用常规。张红[12]对应用米索前列醇引产与无药物引产自然分娩后新生儿总胆红素水平进行了测定，结果表明米索前列醇引产组新生儿生后血清总胆红素水平高于无药物引产组，认为米索前列醇用于晚期妊娠引产可加重新生儿黄疸。陈琪玮等[13]也认为晚期妊娠应用米索前列醇引产可加重新生儿黄疸。而我们的研究结果显示应用米索前列醇引产并不会增加新生儿经皮胆红素水平及新生儿黄疸发生率。这与Liebenstein等[14]的报道一致。究其原因我们发现在此研究当中，米索前列醇组与未使用药物引产的自然临产组相比，新生儿窒息率有显著的差异，米索前列醇引产组新生儿窒息率明显高于未使用药物的自然临产组，而我们的研究中将新生儿窒息放在排除标准中，摒弃了新生儿窒息这一干扰因素。这可以用米索前列醇的应用会引起宫缩过频、过强，从而发生胎儿窘迫，胎儿窘迫又可以使胎儿红细胞发生病理性改变、破坏增加，最终导致新生儿黄疸的发生来解释，从这可以看出米索前列醇并不是导致新生儿黄疸的直接因素。故我们认为在严格掌握引产指征，应用米索前列醇的方法正确，并避免胎儿窘迫、新生儿窒息发生的情况下，并不会增加新生儿胆红素水平。

除米索前列醇之外，普贝生作为促宫颈成熟的药物之一亦广泛应用于临床。研究显示普贝生促宫颈成熟的引产效果显著，可显著降低剖宫产和羊水胎粪污染的发生风险[15,16]。与米索前列醇相比较，普贝生含有药物控释装置，可以通过控释系统以0.3 mg/h的速度恒速释放前列腺素E2，从而激活内源性前列腺素，提高弹性蛋白酶和高胶原酶的活性，从而松弛宫颈平滑肌、软化宫颈，以此达到促宫颈成熟的目的[17]。虽然目前笔者尚未找到资料显示应用米索前列醇与应用普贝生引产哪个效果更显著，但相比较米索前列醇而言，普贝生有使药物缓慢释放的优点，通过这一点普贝生可以减少宫缩过频、过强的发生，从而降低胎儿窘迫的发生，间接避免了新生儿黄疸的发生。通过这一点也可以说明米索前列醇的应用与新生儿黄疸并无直接关系，胎儿窘迫的发生可能增加了新生儿黄疸的发生率。故我们认为晚期妊娠使用普贝生引产并不会增加新生儿胆红素水平。

综上所述，我们认为在严格掌握引产指征的前提下，晚期妊娠正确、谨慎的使用药物引产并不会增加新生儿胆红素水平以及新生儿黄疸发生率，然而在药物引产过程中仍需严密观察宫缩、胎心等指标，有情况随时处理，以减少药物不良反应的发生。