阿托伐他汀对双相障碍伴有代谢综合征患者代谢指标的影响

张松，吴宇，李慧，李文飞

双相障碍(BD)是一种慢性致残性的重型精神疾病，其特征是情绪的极端变化，多数患者首次发病年龄在20～30岁[1]。近年来研究[2]发现，世界范围内BD共病代谢综合征(MS)发病率为16.7%～67.0%；其病因和病理生理学机制目前尚不清楚；MS增加了BD患者罹患心血管疾病和2型糖尿病的风险[3]。阿托伐他汀是目前广泛应用的调脂治疗及防治心脑血管疾病的核心药物；研究[4]表明其可降低MS患者心脑血管事件；短期使用可以增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，长期使用能有效降低2型糖尿病发生的风险[5]。经本院伦理委员会批准，本研究探讨阿托伐他汀对改善BD共病MS疗效，以及与精神药物合并使用的安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 为2019年3月至2020年5月在本院住院的BD共病MS患者;纳入标准：①BD诊断符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)标准；MS诊断采用中华医学会糖尿病学分会(CDS)标准；②年龄18～60岁，性别不限；③无代谢性疾病家族史；④患者及其监护人同意并签署知情同意书。排除标准：①患有严重的躯体疾病，如脑梗塞、心脏病、肿瘤、肝炎及原发性高脂血症；②哺乳期及怀孕的妇女；③对他汀类药物过敏的患者；④吸烟、饮酒及兴奋类药物依赖的患者；⑤活动性肝病血清转氨酶超过上限3倍者、肌病者。MS诊断标准为具备以下4项中的3项以上:①超重和(或)体质量指数(BMI)≥25.0 kg/m2;②血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2h血糖(2h-PG)≥7.8 mmol/L,和(或)已确诊糖尿病并治疗者;③收缩压/舒张压(SBP/DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已确诊高血压并治疗者；④血脂紊乱:三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L,和(或)高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男),<1.0 mmol/L(女)。共100例BD共病MS患者入组，采用计算机随机数字法分为研究组及对照组，各50例。

1.2 方法

1.2.2 临床指标观察 于入组时空腹进行血脂、血糖等检查以及体质量、身高的测量；治疗后4、8周末进行血脂、空腹血糖检测及体质量、身高及血压测量，计算BMI；采用治疗中出现的症状量表进行不良反应评估。

2 结果

2.1 两组一般情况比较(表1) 疗程结束时，研究组脱落4例(1例疗效不佳换药、2例因出院失访、1例因躯体疾病)、对照组脱落2例。两组一般情况及药物治疗情况比较差异无统计学意义。

表1 两组患者一般资料比较例数，%)

2.2 治疗前后两组各项指标比较(表2) 治疗前两组各观察指标比较差异无统计学意义。治疗后，研究组TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平较治疗前明显降低，HDL、BMI较治疗前明显升高(P均<0.05)；对照组TG、TC、LDL、BMI、血压、FPG较治疗前明显升高(P均<0.05)；治疗8周末，研究组血TG、TC、LDL、FPG水平及BMI明显低于对照组，HDL明显高于对照组(P均<0.05)。

表2 两组治疗前后各项指标比较

2.3 两组不良反应发生率比较(表3) 两组患者治疗观察过程中出现的不良反应均较轻，经相应处理后能够减轻或消失，无患者因药物不良反应而退出研究。两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义。

表3 两组不良反应发生率比较(例数，%)

3 讨论

国内外研究[6-8]发现，不同民族、地区BD共病MS的发生率高于普通人群；我国BD患者共病MS的发病率约为25.7%，明显高于一般人群的发病率9.6%[9]。BD共病MS的危险因素为不良的生活方式、精神药物的不良反应、抑郁的非典型症状[10-11]。合并MS的患者精神症状表现得更为复杂，使得BD患者的预后变差，预期寿命减少了25～30年[12]；回顾性分析显示，BD患者最主要的死因为心血管疾病。研究[13]发现治疗BD的锂盐、丙戊酸盐和抗精神病药都可引起患者体质量增加，增加MS的发生率。MS发病率在体质量正常者约为5%，而在肥胖者中高达60%[14]；其可能机制为精神药物因阻断多巴胺、5-羟色胺受体，引起镇静作用、食欲增加、活动减少而使患者体质量增加，加重代谢紊乱。

阿托伐他汀是一种3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶HMG.CoA还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面LDL受体，加速血清LDL分解代谢。一项大型临床试验[15]结果显示，相对于安慰剂治疗，使用阿托伐他汀10 mg/d可使急性冠心病事件、冠状动脉血运重建或中风的相对风险降低37%。阿托伐他汀的疗效早在开始治疗后6个月就很明显，在先前没有心血管疾病的高血压或糖尿病患者中，阿托伐他汀使所有心血管事件和手术的相对风险降低25%。

本研究结果显示，治疗后研究组TG、TC、LDL均较治疗前明显降低，HDL较治疗前明显升高；代谢指标明显好于对照组；提示阿托伐他汀能有效改善BD共病MS患者的糖脂代谢指标。对照组观察期间体质量增加明显，BMI、血压、FPG较入院时明显升高；提示阿托伐他汀虽不具有降低体质量、血压、控制血糖的作用，但可能对使用精神药物治疗的BD患者体质量、血压、血糖的恶化有一定调控作用。

他汀类药物的安全性较高，在8周的随访过程中并未发现阿托伐他汀对骨骼肌产生严重不良反应，如横纹肌溶解、肌痛等，也没有因转氨酶过高而停止使用阿托伐他汀，不良反应较少且轻微，没有患者因阿托伐他汀的不良反应而退出试验。

本研究过程中对BD患者使用情绪稳定剂联合第二代抗精神病药，并未对药物进行过多干预，具有一定的可推广性，可以适用于BD患者伴有MS的患者，对其MS具有一定疗效，不良反应少，且安全性好，对伴有MS和BD的患者预防心、脑血管性疾病的会大有益处。本研究不足之处为比如研究样本量较少，观察时间短，阿托伐他汀的长期疗效并未观测到，这需进一步扩大样本进对患者进行长期随访，在今后进一步验证。