基于多排螺旋CT的胰腺导管腺癌神经浸润评分与胰腺外神经侵犯的关系

俞婕妤 周健 李娜 孟英豪 冯小晨 王铁功 马超 邵成伟 陆建平 边云

海军军医大学第一附属医院放射诊断科，上海 200433

神经周围浸润是指癌细胞侵入神经并沿着神经束膜传播的特征性生物过程[1]，在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中的发生率高达70%～100%[2-3]。神经周围浸润已被证实是导致肿瘤残留于切除边缘及术后复发的关键原因，也是提示PDAC远期进展的重要预后因素[1-2,4]。PDAC的神经周围浸润主要包括胰腺内神经侵犯和胰腺外神经侵犯(extrapancreatic perineural invasion, EPNI)[4]。目前，神经周围浸润主要通过手术切除后获取组织标本行病理学检查确诊。然而，多排螺旋CT(multidetector computed tomography, MDCT)凭借其薄层显影技术目前已被逐步应用于显示EPNI。Mochizuki等[5]报道，EPNI在CT上主要表现为胰周脂肪间隙内网状、结节状的异常密度影，并采用影像和病理对照证实了EPNI的MDCT表现与其病理证据高度相关，灵敏度和特异度分别为100%和83%。有研究[6]进一步提出了一个基于CT影像的EPNI分级标准(A0：脂肪衰减无变化；A1：脂肪衰减增加，出现条纹状和网状结构；A2：肿块形成)，其诊断的灵敏度和特异度分别为100%和91%。但该研究病例数较少，对分级标准仅仅进行了简单的诊断效能分析。因此，本研究基于上述EPNI分级标准，进一步评估MDCT的神经浸润评分与EPNI的相关性。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2018年3月至2020年5月间海军军医大学第一附属医院收治的870例PDAC患者的临床、影像学和病理学资料。纳入标准：(1)经根治性手术切除且术后病理证实为PDAC的患者；(2)术前至少1周内接受MDCT检查。排除标准：(1)行MDCT检查前进行过新辅助治疗(放疗、化疗或放化疗)；(2)影像图像质量不佳，无法进行评估；(3)合并其他恶性肿瘤。最终374例PDAC患者纳入本次研究，根据胰腺外神经是否侵犯的病理学结果分为EPNI阴性组(111例)和EPNI阳性组(263例)。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

二、MDCT扫描方法

采用320排CT扫描机(Aquilion ONE，日本东芝医疗)。扫描参数：管电压120 kV，管电流150 mAs，准直器宽度160 mm×0.5 mm，矩阵350×350。增强扫描采用CT专用高压注射器团注对比剂碘普胺(355 mg I/ml)90～95 ml，注射流率为5.5 ml/s，分别于注射后20～25、60～70、110～130 s扫描得到动脉期、门静脉期和延迟期图像。扫描和重建图像的层厚、间隔分别为0.8、1.0 mm和1.0、1.0 mm。扫描范围从横膈膜水平到肾脏下缘水平。

三、MDCT图像分析

由两位分别有10年和30年经验的腹部放射科医师明确患者为PDAC但不知病理EPNI结果的情况下对MDCT图像进行分析，最终结果由两位协商一致决定。评估的影像特征包括(1)肿瘤大小；(2)肿瘤位置；(3)主胰管截断并伴有上游胰管扩张(胰管直径>3 mm)；(4)胆总管扩张(胆总管直径>10 mm)；(5)胰腺萎缩(去除胰管后胰腺前后径<15 mm[7])；(6)囊肿，包括假性囊肿或滞留囊肿；(7)血管(肝总动脉、脾动静脉、腹腔动脉干、肠系膜上动脉、肠系膜上静脉、门静脉)侵犯，表现为血管闭塞、狭窄，或与肿瘤接触的周长>50%。

MDCT神经浸润评分标准：0分，胰周脂肪间隙清晰，即无胰外神经侵犯；1分，胰周脂肪间隙消失或胰周血管(包括肠系膜上动脉、肠系膜上静脉、腹腔干、脾静脉)间隙消失，出现条带状、网状软组织密度影；2分，胰周脂肪间隙消失或胰周血管间隙消失，胰外神经走行区出现不规则软组织密度影(图1)。

图1 多排螺旋CT的神经浸润评分标准示意图(肿瘤：白↑；胰周脂肪间隙：黄↑)。胰周脂肪间隙显示清晰，为0分(1A)；胰周脂肪间隙模糊，出现网状、条带状软组织密度影，为1分(1B)；胰周脂肪间隙显示模糊，出现不规则结节状软组织密度影，为2分(1C)

四、病理学图像分析

所有病理结果均来源于病理检查报告，采集的内容包括：EPNI情况、肿瘤TNM分期、切缘、胆总管有无侵犯、十二指肠有无侵犯。根据伊红染色判断EPNI情况，EPNI定义为包括胰腺实质周围(脂肪组织)神经细胞内见到肿瘤细胞侵犯。

五、统计学处理

结 果

一、EPNI与临床、影像和病理特征的关系

EPIN阳性组和EPIN阴性组患者病理特征中的T分期、N分期、胆总管侵犯、切缘阳性的差异均有统计学意义；MDCT影像特征中的肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结转移、MDCT神经浸润评分、胰腺轮廓、胰腺实质萎缩、侵犯十二指肠、侵犯脾脏和脾血管、侵犯胆总管的差异均有统计学意义(表1)。

表1 胰腺外神经侵犯阳性组与阴性组患者的临床、多排螺旋CT影像及病理特征的比较

二、EPNI相关MDCT影像特征的单因素分析

单因素回归分析结果显示，肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结转移、MDCT神经浸润评分、胰腺轮廓、实质萎缩、十二指肠侵犯、脾静脉及脾脏侵犯、胆总管侵犯均与EPNI显著相关(表2)。

表2 胰腺外神经侵犯相关多排螺旋CT影像特征的单因素回归分析

三、EPNI相关MDCT影像特征的多因素分析

将单因素回归分析中具有统计学意义的变量(肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结转移、胰腺轮廓、实质萎缩、十二指肠侵犯、脾脏及脾血管侵犯、胆总管侵犯)纳入多因素logistic回归模型分析，结果显示，MDCT神经浸润评分与EPNI风险呈显著相关，评分为1分时，OR=2.93，95%CI1.61～5.32，P< 0.0001；评分为2分时，OR=5.92，95%CI2.68～13.10，P<0.0001。

讨 论

神经包膜外侵犯是肿瘤进展并扩散到相邻组织或器官的重要途径，已被证明是多种恶性肿瘤的重要预后因素[3]。胰周神经丛交织成网，主要沿腹腔动脉干和肠系膜上动脉走行，与胰周血管关系密切。Zhang等[8]报道，血管侵犯与EPNI相关(r=0.58，P<0.01)。本研究结果显示，胰周血管侵犯的发生率为63.7%(238/374)，在EPNI阳性的患者中，177例(67.6%)出现了血管侵犯(P=0.02)，表明EPNI与血管侵犯也存在一定的相关性。此外，本研究结果显示了肿瘤大小与EPNI之间存在显著相关性(P=0.03)。Li等[9]的一项荟萃分析显示，与≤2 cm的肿瘤相比，>2 cm的肿瘤发生EPNI的风险较高(80.8%比67.1%，OR=1.89，95%CI1.22～2.92，P=0.004)。Crippa等[10]研究结果显示，EPNI的发生率随着肿瘤的增大而显著增加，肿瘤大小分别为≤10 mm、>10～20 mm、>20～30 mm和>30 mm，发生EPNI的比例分别为53.9%、84.2%、88%和92.5% (P<0.01)。但也有研究[6,11]认为肿瘤大小与EPNI之间无相关性，这些研究[9,12]给出的理由是<2 cm的胰腺癌早期常常出现神经侵犯。淋巴结转移与胰周神经浸润的联系一直是争论的焦点[13-14]，目前尚没有明确的分子生物学机制解释淋巴结受累和神经浸润之间的关系。本研究发现存在淋巴结转移的患者发生胰周神经侵犯的风险明显提高(OR=2.05，P=0.002)，与Crippa等[10]的研究结果一致。然而，Nguyen等[15]发现主动脉旁淋巴结转移与胰腺癌神经浸润无关(P=0.21)，Cheng等[13]也证实胰周神经侵犯和淋巴结转移之间没有显著相关性(P=0.108)，但他们发现淋巴血管侵犯与淋巴结转移(P=0.010)、胰外神经入侵(P=0.005)有关，提示淋巴血管侵犯、淋巴结转移及神经侵犯之间存在某种通路和机制。Kayahara等[14]研究发现，神经周围间隙内的癌细胞往往通过神经束膜扩散到淋巴结门区域，然后进一步沿着神经生长并进入到淋巴结内部。因此，神经周围浸润可能是构成肿瘤淋巴结转移的途径之一。最后，本研究还发现胰腺实质萎缩、胆总管侵犯提高了胰腺癌EPNI的风险，进一步证实EPNI与更具侵袭性的疾病相关。

超声引导下细胞穿刺、生物分子技术、MRI和MDCT在胰腺癌EPNI方面也有相关的研究。Pelaez-Luna等[16]通过超声引导下细胞穿刺准确地在14例胰腺癌患者中检测出EPNI，但该技术具有侵袭性，且诊断结果容易受到操作者水平的影响。Li等[17]使用近红外荧光探头(near-infrared fluorescence，NIRF)，利用间质-上皮细胞转化因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)成像标记对PDAC患者的EPNI进行可视化评估，阳性率为88.3%(53/60)。但这种方法开展很少，尚难普及。Hayano等[18]提出MRI的肿瘤表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)是评估胰腺癌组织恶性程度的一个有效参数，ADC值较低的肿瘤越易发生EPNI(P=0.01)。Zuo等[19]提出EPNI在MRI图像上表现为3个等级：NV0，胰周信号无衰减；NV1，胰周脂肪间隙内出现线状及条带状异常信号；NV2，胰周脂肪间隙内出现不规则的肿块影(直径>10 mm)。虽然MRI是无创检查，但其扫描层数少，层厚较厚，对解剖细节显示无CT好。MDCT作为目前胰腺癌诊断的首选诊断工具，能够精确地评估肿瘤形态及周围解剖细节。有学者利用MDCT对EPNI进行研究，结果表明胰周脂肪间隙消失，血管周围出现网状、条带状及结节状影[11,19]均为EPNI发生的典型影像学表现。Tian[6]研究进一步建立了胰腺癌EPNI的CT神经浸润分级，但该分级与EPNI之间的确切关系尚未阐明。本研究首先通过单因素分析发现肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结转移、神经浸润评分、胰腺轮廓、实质萎缩、十二指肠侵犯、脾脏及血管侵犯和胆总管侵犯均与EPNI呈显著相关性(P值均<0.05)。进一步对上述指标行多因素回归分析，结果显示，MDCT神经浸润评分与EPNI仍旧显著相关, 当神经浸润评分为1分和2分时其发生EPNI的风险分别是0分时的2.93和5.92倍(P值均<0.05)，提示神经浸润评分越高，患者发生EPNI的风险越高。

本研究存在一定局限性。首先，本研究是一个单中心、回顾性研究。其次，关于胰周脂肪评分存在一定的观察者主观性，比如对于条带状、网状及不规则密度影，往往容易和周围不规则的小淋巴结混淆。笔者认为鉴别的主要特征包括：(1)两者的分布区域不同，淋巴结主要位于18组淋巴结区域，而胰周神经丛分布于6大区域；(2)两者的形态存在差异，淋巴结往往呈现圆形或类圆形，而神经侵犯一般不规则，往往呈条带状、网状及不规则状；(3)神经侵犯出现往往较淋巴结早。此外，本研究未将标本病理结果和MDCT图像直接匹配，导致MDCT图像和组织病理学特征定位神经浸润时存在一定的差异。另外，本研究的胰周脂肪评分未按照区域进行细化与评估，有待今后研究进一步改进。最后，本研究建立的预测模型需要在更大的人群中进行评估和验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突