多排螺旋CT动脉期影像组学分值与胰头癌肠系膜上静脉切缘的关系

边云 朱蒙蒙 周健 李娜 赵海燕 陆建平

海军军医大学第一附属医院放射诊断科，上海 200433

胰十二指肠切除术被认为是唯一可能治愈胰头癌的治疗方法，其中手术切缘阴性(R0切除)是患者获得术后长期生存的关键因素[1]。然而，临床上按照美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南判断的可切除和临界可切除胰腺癌中，仍有部分患者术后标本为切缘阳性，且发生率最高的为肠系膜上静脉(superior mesenteric vein，SMV)切缘。多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)通过高清薄层图像和多种三维后处理方法，可准确地显示肿块和周围血管、脏器之间的关系，为外科医师提供准确的可切除评价信息，在胰腺癌术前评估中起着重要作用，但对术前判断手术切缘而言价值有限[2-6]。影像组学(radiomics)应用大量的自动化数据特征化算法，对医学图像中像素的分布情况进行数学分析，将感兴趣区域的影像数据转化为具有高分辨率的可挖掘的特征空间数据，高通量获取一系列肉眼无法识别的量化参数，高保真获得病变的整体信息，充分反映医学图像底层最本质特征[7-8]。这一原理为研究胰腺癌手术切缘提供了新的方法。本研究通过分析MDCT动脉期组学分值与胰腺癌SMV切缘的关系，探讨MSDT动脉期组学分值在评估胰腺癌SMV切缘中的作用。

资料与方法

一、一般资料

收集2016年1月至2018年12月间海军军医大学第一附属医院经手术病理确诊的胰腺导管腺癌患者的临床资料。排除标准：(1)肿瘤位于胰体尾部；(2)术前1月内未行标准的MDCT者；(3)MDCT未见明确病灶或胰腺有两个及以上肿瘤；(4)术前接受过放、化疗者；(5)临床资料不全者。最终181例患者纳入研究，其中男性100例，年龄40～79岁，女性81例，年龄29～80岁。根据SMV切缘病理结果将患者分为SMV切缘阴性组(127例)和切缘阳性组(54例)，比较两组的临床、病理学和影像学特征。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、CT检查方法

采用640层CT(Aquilion ONE, 日本佳能)和256层CT(Brilliance iCT，美国飞利浦)行螺旋扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流150 mAs，准直100 mm×0.5 mm，螺距0.875，矩阵350×350，旋转时间0.5 s，层厚0.8 mm，层间距1.0 mm。平扫结束后，进行动态增强CT扫描。对比剂采用碘普罗胺(优维显370，德国拜耳先灵葆雅制药)90～95 ml(355 mgI/ml)，注射流率5.5 ml/s，注射结束给予98 ml生理盐水冲洗。3期增强分别为动脉期(20～25 s)、门静脉期(60～70 s)和延迟期(110～130 s)。扫描范围自膈顶到盆腔。

三、图像分析

由2名具有10年以上腹部影像诊断经验的放射科医师采用盲法阅片，意见不同时，协商达成一致。观察指标包括肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤和血管的关系、胰腺是否有炎症、是否伴有主胰管截断和扩张(直径>3 mm)及胆管截断和扩张(直径>10 mm)、胰腺实质有无萎缩、胰腺轮廓有无异常、胰腺是否有囊肿、肿瘤与SMV/门静脉(portal vein, PV)接触角度等。

四、影像组学分析

影像组学分析的过程包括CT图像分割、组学特征提取、组学特征降维和选择。选取动脉期原始横断面图像进行分析。

CT图像分割采用3D Slicer 4.8.1软件。先选择50例患者的图像，对感兴趣区(region of interest，ROI)分别进行勾画、测量，重复测量2次后提取影像组学特征，每次测量的时间间隔为1周。采用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)评估患者间及患者个体内部的一致性。当ICC>0.75，认为一致性良好，所提取的影像组学特征可靠，数据可以用作后续分析。

组学特征提取采用Python 1.2.0[9]。提取的组学特征包括原始特征和滤波器特征，其中滤波器特征包括拉普拉斯高斯滤波、小波分析、平方值、平方根、对数和指数特征6类。每一类特征值所包括的具体特征有一阶统计量、形状特征、三类纹理特征，合计1 029个。先分别剔除组间差异无统计学意义和无显著相关的组学特征，再通过最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)进一步对高维的组学特征进行降维和选择，最后根据Lasso回归方程公式计算每位患者的动脉期组学分值。

五、病理学图像分析

病理学标本检查、制备和分析依据病理学规范流程[10]。由2名高年资病理科医师对病理学组织切片进行观察和评价，内容包括SMV切缘、胆总管、十二指肠、脉管内癌栓侵润(lymphovascular space invasion, LVSI)、周围神经浸润、肿瘤分化程度及临床分期[22]。切缘阳性定义为镜下肿瘤距离切缘1 mm以内[10]。

六、统计学处理

结 果

一、动脉期影像组学分析结果

50例患者间ICC为0.85～0.92，患者个体内ICC为0.80～0.95，表明一致性均良好，数据可用作后续分析。

动脉期提取的1 029个组学特征经过组间方差分析、Pearson相关分析后，获得59个显著相关的组学特征，经Lasso回归降维至14个组学特征(图1)，通过Lasso回归方程式(表1)最终获得组学平均分值为-1.08(-1.95，-0.35)，>-1.08为高组学分值组，≤-1.08为低组学分值组。SMV切缘阴性组组学分值为-1.51(-2.25，0.74)，切缘阳性组组学分值为-0.20(-0.64，0.79)，两组间差异有统计学意义(P<0.001)。

表1 Lasso回归筛选的影像组学特征与组学方程式

二、动脉组学分值与SMV切缘的相关性分析

SMV切缘阴性组和阳性组的临床、病理学和影像学特征比较结果显示，除LVSI(χ2=4.81，P=0.028)和肿瘤与SMV/PV接触角度(χ2=10.75，P<0.0001)外，其余特征差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

单因素分析结果显示，动脉期组学分值、LVSI、肿瘤与SMV/PV接触角度均和SMV切缘显著相关，其余变量与SMV切缘无相关性(表2)。

注：SMV为肠系膜上静脉图1 Lasso回归特征降维 1A λ参数和模型误差；1B λ参数与变量的选择路径图；1C经Lasso回归降维后的14个组学特征误差条形图

表2 多排螺旋CT动脉期影像组学分值与胰腺癌肠系膜上静脉切缘的单因素回归分析

将单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素分析，结果显示，动脉期组学分值和SMV切缘显著相关(OR=3.63，95%CI2.24～5.87，P<0.0001)，高动脉期组学分值患者发生SMD切缘阳性风险是低组学分值患者的3.63倍，提示高组学分值组更易发生SMV切缘阳性(OR=6.14，95%CI2.70～13.93，P<0.0001)。

三、动脉期组学分值对SMV切缘的诊断

依据NCCN指南可切除性评价标准诊断SMV切缘的AUC值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.565(95%CI0.473～0.660)、38.9%、74.02%、63.54%。以动脉期组学分值-0.711作为cut off值，其诊断SMV切缘的AUC值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.838(95%CI0.774～0.893)、77.8%、75.6%、76.24%(图2)。

图2 动脉期组学分值和NCCN指南标准诊断肠系膜上静脉切缘的ROC曲线

四、动脉期组学分值的临床运用

决策曲线分析结果表明，当用动脉期组学分值诊断SMV切缘阳性的概率>0.02时，使用动脉期组学分值诊断切缘比不使用更能令患者在临床中获益(图3)。

图3 动脉期组学分值预测肠系膜上静脉切缘阳性的决策曲线

讨 论

以往的研究普遍认为CT对可切除性胰腺癌切缘判断的准确率不高[2-6]。一项包括371例胰腺癌患者CT可切除性评价的研究，以NCCN指南作为可切除评价的诊断依据，发现在可切除和临界可切除患者中仅有73%和55%获得R1切除。Noda等[2]比较了NCCN指南和日本胰腺病协会(JPS)指南对胰腺癌可切除评价的准确性，发现NCCN指南的诊断灵敏度、特异度和AUC值分别为100.0%、40.0%和0.725，而JPS指南的诊断灵敏度、特异度和AUC值分别为63.9%、84.0%和0.824，两者合并诊断的灵敏度、特异度和AUC值分别为86.9%、68.0%和0.874。Garces-Descovich等[4]研究发现依据现有的NCCN指南来判断肿瘤切缘，约有10%的患者被误诊。本研究结果显示，以NCCN指南可切除性评价标准判断肿瘤切缘的灵敏度、特异度、准确性和AUC值分别为38.9%、74.02%、63.54%和0.565。因此，目前仍需一种术前无创的评价手段来指导临床医师对胰腺癌患者制定个体化治疗方案，以避免不必要的手术，使更多患者从中获益。

影像组学已被运用于胰腺疾病的研究[11-13]，然而很少有针对组学参数与手术切缘关系的研究。Kim等[14]发现在接受新辅助化疗的胰腺癌患者中，CT纹理的熵值变化越大和灰度共生矩阵变化越小均为预测生存的重要指标。然而，这项研究并没有进一步明确这些纹理与病理切缘的相关性。本研究探讨动脉期组学分值与胰腺癌的SMV切缘之间的相关性，利用Lasso回归降维获得的14个组学特征中，小波是其中重要的特征。结果显示，动脉期组学分值和胰腺癌的SMV切缘有显著相关性，高组学分值患者是低组学分值患者发生切缘阳性的3.63倍。表明越高组学分值的胰腺癌患者越容易发生SMV切缘阳性。此外，本研究结果还显示动脉期组学分值可以较准确地预测SMV切缘，其灵敏度、特异度、准确率和AUC值分别为77.8%、75.6%、76.24%和0.838。

本研究结果显示肿瘤的长径与SMV切缘无显著相关性。然而，Hong等[6]报道肿瘤长径>4 cm与切缘阳性有显著相关性。究其原因可能与本研究对象为胰头癌患者，胰头区域空间狭窄，肿块易于压迫胆总管和主胰管，黄疸和继发性胰腺炎症状均出现较早，患者在确诊时肿块体积普遍不大有关。

本研究还发现LVSI与SMV切缘有显著相关性(P=0.0296)，LVSI阳性患者发生SMV阳性切缘风险是LVSI阴性患者的2.06倍。有文献报道LVSI是淋巴结转移和远处转移的重要风险因素[15-16]。即使在淋巴结转移阴性的患者中，LVSI阳性仍然提示已发生远处转移[15]。笔者推测，胰腺癌 LVSI阳性患者可能通过微转移而导致SMV切缘阳性，即便在影像上肿瘤属于可切除或临界可切除范畴。

本研究采用决策曲线分析评估了动脉期组学分值的临床应用价值。结果表明，如果用动脉期组学分值预测SMV切缘阳性的概率>0.02，使用动脉期组学分值预测比不使用更能让患者从中获益。

综上所述，动脉期组学分值与SMV切缘具有显著、独立的相关性；它能对SMV切缘进行较为准确的预测。但本研究为单中心的回顾性研究，样本量少，需要扩大样本量进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突