加味苓桂术甘汤联合二甲双胍治疗痰湿内盛证肥胖型2 型糖尿病的临床效果

罗 力 刘春菇 黄 钰 张震宇 余耀和 龙舒妮

1.广州新海医院中医科，广东广州 510300；2.广州新海医院内分泌科，广东广州 510300

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是继心血管和肿瘤疾病之后的第三类严重危害人类身心健康的慢性疾病[1]。我国的DM 临床发病率呈现逐年增长的趋势，防控形势严峻[1-2]。2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是DM 最主要的发病类型，占DM 总人数的90%左右，其发病机制与胰岛素抵抗密切相关，而肥胖是引起胰岛素抵抗的重要因素[3-4]。研究表明，有80%的T2DM 患者合并有不同程度的肥胖[5]。中医药在改善胰岛素抵抗[6]、治疗肥胖等方面都具有显著优势[7-8]，为肥胖型T2DM 的临床治疗提供了新的思路。

目前西医常使用二甲双胍治疗肥胖型T2DM，但在临床实践中表明，二甲双胍单药常规剂量往往效果欠佳，而加大剂量时，常会出现恶心呕吐、腹痛、腹泻等消化道不良反应[9]。广州新海医院（以下简称“我院”）在中西医结合治疗肥胖型T2DM 中积累了一定经验，在临床中发现，肥胖型T2DM 患者以痰湿内盛证最为常见。对于此类患者，在进行健康教育和生活方式干预的基础上，采用常规剂量的二甲双胍联合加味苓桂术甘汤进行治疗，往往能提高临床疗效。本研究通过采用临床随机对照试验评价加味苓桂术甘汤联合二甲双胍对痰湿内盛证肥胖型T2DM 患者的临床疗效，以求为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年2 月至2021 年5 月在我院就诊的痰湿内盛证肥胖型T2DM 患者70 例，采用随机数字表法将其分为对照组和实验组，每组各35 例。对照组男14 例，女21 例；年龄38～76 岁，平均（53.51±9.98）岁。实验组男16 例，女19 例；年龄37～77 岁，平均（54.37±9.53）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。本研究已经过我院医学伦理委员会批准，伦理审查号：GZXH 伦理审查[项]2018001。

1.2 诊断标准

1.2.1 T2DM 的诊断标准 采用1999 年世界卫生组织糖尿病专家委员会的DM 诊断和分型标准[10]，符合DM 的诊断标准，且分型属于T2DM。

1.2.2 肥胖的诊断标准 参考《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[11]，体重指数（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2，符合肥胖的诊断标准。

1.2.3 中医辨证分型标准 参考《中医内科学》[12]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[13]，符合痰湿内盛证的诊断标准。主症：①形体肥胖、腹部肥满松软；②身体沉重。次症：①肢体困倦、乏力；②脘痞纳差；③口干而不欲饮；④胸闷痰多。舌脉：①舌淡胖苔白腻或白滑；②脉滑。具备主症2 项、次症1 项以上，且舌脉基本符合即可明确证型。

1.3 纳入标准

①符合T2DM 的诊断标准[10]；②符合肥胖的诊断标准[11]；③中医辨证属于痰湿内盛证；④自愿入组并签署知情同意书；⑤依从性好，愿意配合治疗。

1.4 排除标准

①妊娠或哺乳期妇女；②初诊时1 个月内，存在其他严重疾病或合并严重并发症，如：急性心肌梗死、严重肝肾功能不全者、糖尿病酮症酸中毒、急性胰腺炎等；③有二甲双胍禁忌证或不适应证；④精神疾病。

1.5 治疗方法

两组均进行健康教育和生活方式干预，如低盐低脂DM 饮食、适量有氧运动等。对照组采用二甲双胍片（规格：0.5 g，厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：180107），用量：0.5 g/次，3 次/d。实验组在对照组治疗的基础上给予加味苓桂术甘汤（茯苓20 g、桂枝12 g、白术10 g、炙甘草6 g、五爪龙30 g、竹茹10 g、法夏9 g、佩兰10 g、泽泻10 g、薏苡仁30 g、陈皮6 g、枳壳12 g、葛根15 g），免煎中药配方颗粒（由广东一方制药有限公司提供），每日1 剂，开水冲至250 ml，分早晚各1 次温服。两组均连续治疗6 周后进行疗效评价分析。

1.6 观察指标

1.6.1 一般指标 患者治疗前后BMI、腰臀比（waist-tohip ratio，WHR）的变化。

1.6.2 实验室指标 患者治疗前后空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 小时血糖（2 hours postprandial plasma glucose，2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）的变化。

1.7 疗效评价标准

参照既往研究[14]，显效：FPG 较治疗前降低≥30%或治疗后≤7.1 mmol/L；有效：10%≤FPG 较治疗前降低＜30%或7.1 mmol/L＜治疗后FPG＜8.3 mmol/L；无效：FPG 较治疗前降低＜10%或治疗后≥8.3 mmol/L。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%，显效率=显效例数/总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内采用配对样本t 检验，计数资料采用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，实验组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后BMI、WHR 的比较

治疗前两组BMI、WHR 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组BMI、WHR 均较本组治疗前降低（P ＜0.05），组间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后BMI、WHR 比较（）

表2 两组治疗前后BMI、WHR 比较（）

注：BMI：体重指数；WHR：腰臀比

2.3 两组治疗前后血糖、血脂情况比较

治疗前两组FPG、2hPG、HbA1c、TG、LDL-C 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组FPG、2hPG、HbA1c、TG、LDL-C 均较本组治疗前降低（P ＜0.05），且实验组低于对照组（P ＜0.05）。见表3～4。

表3 两组治疗前后血糖情况比较（）

表3 两组治疗前后血糖情况比较（）

注：FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 小时血糖；HbA1c：糖化血红蛋白

表4 两组治疗前后血脂情况比较（）

表4 两组治疗前后血脂情况比较（）

注：TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

3 讨论

T2DM 是一类以糖脂代谢紊乱为特征，由多种病因引起胰岛素分泌或作用缺陷的内分泌疾病[15]。T2DM 胰岛素抵抗可以导致脂质代谢紊乱，表现为TG和LDL-C 升高等特点[16]；而脂质作为调节各种重要信号通路的细胞因子，参与机体多种生化反应[17]，其代谢紊乱反过来又促进胰岛素抵抗，糖脂代谢紊乱相互依存，相互影响[18]。从本研究中亦不难得出，肥胖型T2DM 患者存在高BMI、高WHR 等临床体征，且其血液检测指标具备糖脂代谢紊乱的特点，即FPG、HbA1c、LDL-C、TG 等指标皆远高于正常水平。改善胰岛素抵抗，纠正糖脂代谢紊乱是临床治疗T2DM 患者，特别是肥胖型T2DM 患者必须直面的问题。目前现代医学对肥胖型T2DM 患者的治疗主要着眼于降糖调脂以求纠正糖脂代谢紊乱，但对临床症状的改善往往并不明显[19-20]。而中医药在调节胰岛素抵抗，纠正糖脂代谢紊乱，改善临床症状等方面具有独特优势，在临床治疗肥胖型T2DM 患者中被广泛应用[5]。

肥胖型T2DM 患者在中医学中没有相应病名，可归属于“脾癉”“消渴”等范畴。《素问·奇病论》有云：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”脾为生痰、生湿之源，饮食不节，肥甘厚腻之品摄入过量，加之起居无常久坐少动，致使脾胃运化失司，津液不行，精微失疏，膏粱之气不得转输，痰湿浊邪积聚中焦，日久则郁热内生，热则消谷耗液，变生消渴[21]。现代罗辉、王琦教授研究表明肥胖型T2DM 以痰湿体质（痰湿内盛证）最为常见，中医治疗上改善患者的痰湿状态至关重要[22-23]。

对于此类患者的治疗，《黄帝内经》提出要“治之以兰，除陈气也”。陈气者，痰湿浊气也。由此可见，古人很早就意识到痰湿是导致消渴的重要因素，清利痰湿浊邪是辨治肥胖型T2DM 的关键。治疗调理痰湿体质首选苓桂术甘汤，此方是《伤寒杂病论》中治疗“痰饮水气”的重要方剂，擅治脾虚痰湿诸证，是“病痰饮者当以温药和之”的具体运用。其间有云：“伤寒若吐若下后，心下逆满，气上冲胸，起则头眩，脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，苓桂术甘汤主之”。临床之中常将其加减化裁用于治疗痰湿内盛证肥胖型T2DM。经过多年的理论探索和临床实践，本课题组不断优化方案、提炼组方，归纳总结出了加味苓桂术甘汤。方中茯苓甘淡，健脾渗湿、祛痰化饮为君药；桂枝辛温，通阳化气，布津化液，平降水逆冲气，配合白术、五爪龙、炙甘草甘温益气，健运脾胃，以切断生痰湿之源，共为臣药；竹茹清透上焦痰热，法夏、佩兰芳香醒脾，运化中焦痰湿，泽泻、薏苡仁淡渗以通利下焦湿浊，此五味共凑宣上、畅中、渗下之功，通调三焦水道，使湿浊从三焦分消，合而为佐药；陈皮、枳壳理气导滞化痰，葛根升津止渴为使药。全方健脾益气，运化痰湿，三焦同调，疏利水道，从痰湿入手辨治消渴。

现代药理学研究指出，苓桂术甘汤不仅能通过干预骨骼肌葡萄糖转运蛋白-4 的表达，调节内脏脂肪组织中游离脂肪酸、瘦素、脂联素、内脂素、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ 等脂肪因子的水平，从而改善糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗[24]；还能通过调节PI3KAkt/mTOR-S6K1/AMPK-PGC-1α 通路，改善FPG、空腹胰岛素、总胆固醇、TG、LDL-C、游离脂肪酸、白细胞介素-6、炎症因子等糖脂代谢及炎症反应指标[25]。提示苓桂术甘汤可以通过多种机制降低血液中糖脂代谢指标水平，从而实现对糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗的调节。这与本研究结果相符，即实验组加用加味苓桂术甘汤治疗后其血清糖脂代谢指标得到显著改善。

综上，加味苓桂术甘汤联合二甲双胍相较于二甲双胍单药治疗，不仅在临床体征上改善更为明显，而且能促进糖脂代谢指标方面的下调。但其具体调节机制尚不明确，考虑可能与改善胰岛素抵抗相关，其中机制有待基础实验研究进一步探索。