苓桂术甘汤研究进展*

姜德友，张宛秋，韩洁茹

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

苓桂术甘汤出自《伤寒杂病论》。《伤寒论·辨太阳病脉证并治中第六》载：“伤寒若吐、若下后，心下逆满，气上冲胸，起则头眩，脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，茯苓桂枝白术甘草汤主之[1]”。《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》载：“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之[2]。”“夫短气有微饮，当从小便去之，苓桂术甘汤主之；肾气丸亦主之[2]。”药物组成为茯苓四两，桂枝三两(去皮)，白术、甘草各二两(炙)。方中以甘淡之茯苓为君药，健脾利水；桂枝为臣药，苓桂合用以收温阳利水之效；白术为佐药，健脾燥湿，该方味苦质厚重，一可去痰饮，二可调理中焦气机；炙甘草补中益气，调和诸药。苓桂术甘汤药简效宏，可以治疗脾阳虚弱、水饮内停所致的各种痰饮病，为痰饮病的主方。痰饮致病广泛，变化多端，可导致各系统疾病的发生，故苓桂术甘汤临床应用广泛。本文将近5年国内期刊关于苓桂术甘汤的临床应用与实验研究归纳综述，以期为临床和科研提供参考。

1 心系疾病

多项临床研究表明，苓桂术甘汤对于心肌缺血、心绞痛、心力衰竭等多种心系疾病疗效显著，这是因为苓桂术甘汤有桂枝、炙甘草两味药物。据《伤寒杂病论》所载，桂枝甘草汤是治疗心悸的主方和基本方，由桂枝、炙甘草两味药物组成，方中桂枝温通心脉，兴奋心脏，炙甘草补益中气，两药合用，辛甘化阳，有温补心阳、温通心脉之效。苓桂术甘汤对于心系疾病的作用即是基于此。在药理方面，桂枝及炙甘草均有抗炎作用，此为治疗痰饮病的药理基础[3]。桂枝亦可增加冠脉血流量，改善心功能[4]，是治疗心系疾病的常用药物。

1.1 心力衰竭杨潮等[5]研究发现，苓桂术甘汤加减配合西药治疗(呋塞米、螺内酯、美托洛尔等)对慢性心力衰竭有显著疗效，可以改善患者心室功能，显著提高临床疗效，表明其机制可能与抑制体内炎症反应、改善细胞免疫功能有关。隋世华等[6]发现苓桂术甘汤联合曲美他嗪治疗缺血性心肌病慢性心力衰竭疗效甚好，可显著改善心功能。也有学者进行了相关的动物实验，如许闪等[7]发现不同剂量的苓桂术甘汤含药血清有抑制大鼠心肌细胞凋亡的作用，且药效随剂量的增加而增强，其机制可能是抑制外源性半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-3和Caspase-8活性，尚需进一步研究。邹亚兴等[8]发现苓桂术甘汤对柔比星所致心力衰竭大鼠的心脏功能有改善作用，可以改善心室重构，其作用可能与抑制AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)活化，降低游离脂肪酸，抑制其氧化，增加ATP含量有关。魏蜀君[9]认为苓桂术甘汤可以通过降低模型大鼠血浆中脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的含量来改善慢性心力衰竭大鼠心功能，抑制心肌重塑，延缓心力衰竭进程。以上研究表明，苓桂术甘汤治疗心力衰竭疗效确切可靠，能够改善心功能，延缓心肌细胞重塑。

多项研究显示，苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的作用机制与改善心肌细胞及抑制核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信号通路有关。施慧等[10]认为苓桂术甘汤改善心肌细胞、抑制心室重塑的作用是通过抑制心肌组织中NF-κB信号通路的过度激活实现的。许闪[11]认为苓桂术甘汤对心室重塑抑制作用的机制可能与其能够抑制IκB 激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)/IκB/NF-κB信号通路的激活有关。周鹏等[12]基于分子对接技术预测苓桂术甘汤预防心力衰竭的机制可能与其作用于AMPK/沉默信息调节因子2相关酶1(sirtuin 1，SIRT1)/NF-κB炎症通路有关。徐建虎等[13]则认为，苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭可能是通过提高血清中脑钠肽、血管紧张素Ⅱ含量实现的。

1.2 心肌缺血、心绞痛苓桂术甘汤可用于治疗心肌缺血和心绞痛。李晓曼等[14]观察加味苓桂术甘汤治疗冠心病无症状性心肌缺血的临床疗效，发现苓桂术甘汤可以改善患者动态心电图及心率变异性指标，调节血脂，减轻体内炎症反应。苏明霞等[15]发现苓桂术甘汤可以改善患者血液流变学、血管内皮功能，减轻免疫炎症损伤，治疗不稳定性心绞痛疗效确切。曾垂义等[16]发现毛德西教授依据《金匮要略》中胸痹“阳微阴弦”一病机，提出水饮为胸痹心痛的主要病理因素，临床从水饮辨治此病，用苓桂术甘汤加减治疗屡收奇效，并提出其具体治法为温阳化饮，行气化饮，活血利水，散寒蠲饮，逐水祛饮。以上文献均可见苓桂术甘汤对于心肌缺血、心绞痛的显著疗效，但仅限于临床研究，未涉及具体作用机制。此外，上述文献显示，苓桂术甘汤治疗心肌缺血、心绞痛常加入瓜蒌、半夏、丹参、红花等药物配伍使用，较少单独使用，此为心肌缺血、心绞痛常由痰浊、瘀血痹阻心脉所致，单用苓桂术甘汤化痰散结活血之力较弱，疗效不理想。

1.3 其他刘洋[17]研究发现，苓桂术甘汤联合福辛普利可以改善慢性肺心病患者的临床症状，改善肺功能，降低肺动脉压力，抑制心室重塑。张宝成等[18]从中医“开玄府-气化三焦”理论讨论了苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的机制，弥补了理论探讨的不足，也为以后的研究提供了新思路、新方向。

纵观上文，目前苓桂术甘汤在心系疾病中的应用多局限于心力衰竭、心绞痛等，事实上苓桂术甘汤含有治疗心悸的主方桂枝甘草汤，对心悸有很好的临床效果，但相关研究却寥寥无几，此可作为日后苓桂术甘汤的重点研究方向。

2 肝系疾病

2.1 非酒精性脂肪肝苓桂术甘汤可温阳利水化痰。中医认为非酒精性脂肪肝多由脾虚痰湿所致，因而苓桂术甘汤对脾虚湿盛所致的非酒精性脂肪肝有显著疗效。周健翔等[19]总结黄祥武治疗非酒精性脂肪肝经验，黄祥武认为该病病机为脾虚湿盛，痰瘀互结，用苓桂术甘汤加减配合饮食、生活习惯调节治疗非酒精性脂肪肝效果甚好。喻晓等[20]发现苓桂术甘汤联合培菲康治疗非酒精性脂肪肝可以改善肝脂内变，降低体内三酰甘油含量，缓解患者临床症状。蒋雨薇等[21]为探讨苓桂术甘汤治疗非酒精性脂肪肝的作用机制，进行动物模型实验，结果不仅证实了苓桂术甘汤对此病的疗效，还揭示了其作用机制与调节脂质代谢、恢复氧化应激平衡、改善肠道群紊乱、调节细胞自噬、减轻炎症反应等有关。亦有学者进行了苓桂术甘汤对于非酒精性脂肪肝作用机制的相关研究。刘立萍等[22]发现苓桂术甘汤可以抗缺乏瘦素基因模型小鼠的肝损伤，其机制可能与干预模型小鼠体内法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor，FXR)/成纤维细胞生长因子15(fibroblast growth factor15，FGF15)/小异源二聚体伴侣受体(small heterodimer partner，SHP)途径有关。赵兴旺等[23]发现苓桂术甘汤通过升高模型大鼠肝组织中的脂联素受体-2 (adiponectin receptor-2，AdipoR-2)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(perixisome proliferation-activated receptor alpha，PPARα)表达来改善非酒精性脂肪肝大鼠的肝脏脂肪变性。毛堂友等[24]发现苓桂术甘汤治疗非酒精性脂肪性肝炎的机制可能是通过下调肝组织的蛋白表达、抵抗胰岛素以及体内脂质代谢实现的。张会存等[25]发现苓桂术甘汤治疗非酒精性脂肪性肝炎的机制是抑制NF-κB蛋白表达，减轻炎症损伤。综上，苓桂术甘汤可以通过改善肝脂内变、降低三酰甘油治疗非酒精性脂肪肝，其作用机制与调节脂质代谢、干预FXR/FGF15/SHP途径、升高AdipoR-2、PPARα表达、下调肝组织的蛋白表达、抵抗胰岛素、调节体内脂质代谢、抑制 NF-κB 蛋白表达等有关。

2.2 肝硬化腹水苓桂术甘汤中茯苓有淡渗利水之效，全方有健脾利水之效，可用于肝硬化腹水的证治。张营等[26]认为苓桂术甘汤合三甲散治疗肝硬化疗效确切，可以改善肝纤维化，提高机体免疫力。奥敦托娅等[27]对90例乙肝后肝硬化腹水证属脾胃阳虚型患者进行临床试验，发现中药脐贴联合苓桂术甘汤进行治疗可以显著改善该证型患者的临床症状，缩短腹水消退时间，减轻门静脉压力，改善门静脉血流情况。刘晓东等[28]发现苓桂术甘汤联合前列地尔对肝硬化腹水有确切临床疗效，可以改善肝功能，提高患者生活质量。以上临床应用研究证实了苓桂术甘汤对肝硬化腹水的临床疗效，但缺乏实验支撑，尚未有对其具体作用机制的研究。

2.3 其他王吉元等[29]研究发现，加味苓桂术甘汤联合西药治疗老年肥胖型高血压有确切的疗效。潘巧玲等[30]研究发现，苓桂术甘汤对于痰湿型高血压合并腔隙性脑梗塞患者的内膜中层厚度有所改善，证明苓桂术甘汤可以改善此类患者的动脉硬化，有一定的临床疗效。从苓桂术甘汤的方药组成与功效来看，该方应可用于治疗痰湿型高血压[31]，但目前相关研究甚少，今后应作为重点研究方向。

3 脾系疾病

苓桂术甘汤为治疗脾阳虚弱、水饮内停之主方，可用于治疗胃胀、泄泻等多种脾胃病，其效果也在一些临床研究中得到了证实。江月斐等[32]认为苓桂术甘汤治疗脾胃阳虚型泄泻的机制与增强大鼠回肠组织中水通道蛋白3(aquaporins 3，AQP3)的表达有关。王新志教授以苓桂术甘汤治疗脾虚不固湿盛之卒中流涎[33]，而临床应用苓桂术甘汤治疗卒中流涎较为少见，这为扩大其临床应用提供了参考，也为苓桂术甘汤的实验研究提供了新的思路与方向。苓桂术甘汤虽为治疗脾胃病的主方，但相关的临床研究仍较少，有待学者填补空白。

研究表明，苓桂术甘汤可以通过多种机制调理体内糖脂代谢。李辰慧等[34]认为加味苓桂术甘汤有调节体内糖脂代谢的作用，且认为其作用的发挥与调节体内瘦素、改善体内胰岛素抵抗以及调节体内脂肪的细胞因子表达有关。卢文艺等[35]发现加味苓桂术甘汤可以改善代谢综合征大鼠体内糖脂代谢紊乱的状态，具有抗氧化和抗内脏肥胖的作用。师林等[36]发现加味苓桂术甘汤联合限食可以改善证属脾虚痰湿型糖尿病脑病大鼠的糖脂代谢，增强其记忆力，其机制可能与调节其磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路有关。基于以上研究结果，可将苓桂术甘汤扩展于糖尿病的治疗，以提高中医药在糖尿病证治中的临床疗效和地位。

此外，还有一些苓桂术甘汤的相关研究，如汪园园等[37]发现苓桂术甘汤联合摄食可以改善湿疹大鼠皮损情况，具体机制尚需进一步研究。姚贺之[38]发现苓桂术甘汤对于代谢综合征患者临床疗效的作用机制与干预脂肪细胞脂解调控通路及花生四烯酸通路有关。苓桂术甘汤治疗湿疹在理论和临床上都是可行的，有待深入挖掘探索。

4 肺系疾病

《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》载：“夫短气有微饮，当从小便去之，苓桂术甘汤主之；肾气丸亦主之[2]。”仲景用苓桂术甘汤治疗短气微饮之痰饮病，故在现代临床中该方常用于治疗寒邪所致的肺系疾病，如鼻炎、肺炎，二者多由寒邪侵袭、水饮内停所致，饮为阴邪，易损伤阳气。《金匮要略》有云：“病痰饮者，当以温药和之[2]。”苓桂术甘汤即以“温药和之”来治疗痰饮、水湿之病，方中桂枝辛温散寒，温通阳气；茯苓健脾利水渗湿，二药合用，为通阳利水的基本配伍药对，既温通阳气以利水，祛水饮之标邪，又健脾补土制水以治本；白术健脾燥湿；炙甘草补益肺脾，调和诸药。四药合用，共奏温阳利水之效。此外，现代药理研究表明，苓桂术甘汤中四味药物均有抗炎作用[39-40]。

徐慧贤等[41]在基于40例过敏性鼻炎患者的临床研究中发现，苓桂术甘汤治疗过敏性鼻炎的临床有效率高达95%。徐慧贤等[42]另一研究发现，苓桂术甘汤治疗过敏性鼻炎的机制与减少肥大细胞及嗜酸细胞释放、升高细胞组织内白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2) 水平、降低血清中IL-4水平有关。罗恬等[43]发现苓桂术甘汤治疗变应性鼻炎收效甚佳，可显著降低患者体内的炎症因子水平，不良反应少。上述研究均证实苓桂术甘汤可用于鼻炎的治疗，但相关研究较少，有待进一步验证和挖掘。

刘丽杰等[44]基于培土生金、化饮平喘法选用苓桂术甘汤对慢性支气管炎迁延期患者进行治疗，临床疗效确切。刘宏祥等[45]发现温阳化饮之经方加味苓桂术甘汤可降低患者炎症因子水平，改善肺功能，对证属外寒内饮的慢阻肺急性加重期疗效显著。韩军等[46]观察苓桂术甘汤对气道黏液高分泌大鼠模型的作用，发现苓桂术甘汤可以改善模型大鼠的肺通气功能。杨丽丽等[47]发现苓桂术甘汤对于低氧性肺动脉高压有确切疗效，可改善患者低氧状态，缓解其肺动脉高压。苓桂术甘汤对于证属脾阳虚弱、水饮内停的肺炎均有较好的临床效果，但现阶段苓桂术甘汤治疗肺系疾病的研究较少，尤其缺乏对其作用机制的探索。

5 肾系疾病

苓桂术甘汤有温阳利水之功，常用于一些肾系疾病的证治，但由于苓桂术甘汤主要作用于脾胃，故在治疗肾系疾病时常联合真武汤等其他方剂使用。李曼等[48]发现苓桂术甘汤合真武汤治疗阿霉素肾病大鼠后，相关症状有所改善，可显著降低大鼠的尿蛋白含量，其作用机制可能与调节Treg活性有关。徐爽等[49]发现苓桂术甘汤可能通过调控卵巢组织SR-B1蛋白表达，部分改善瘦素缺陷肥胖小鼠的生殖功能障碍。以这项研究为启发，可将苓桂术甘汤用于不孕不育症的治疗。但目前苓桂术甘汤在肾系疾病中的相关研究屈指可数，可考虑将苓桂术甘汤与茯苓泽泻汤等其他方剂合用以治疗肾系疾病。

6 其他

陈君媚[50]发现苓桂术甘汤可改善脑淋巴阻断小鼠的脑淋巴炎症神经元损伤，机制可能与降低AQP4相关的IL-1β水平有关。该研究理论探讨充分，实验设计合理，具有一定创新性，但对于疾病产生的信号通路以及苓桂术甘汤作用机制的信号通路有待进一步研究。刘欣旭[51]发现苓桂术甘汤可能通过P38MAPK信号通路下调AQP4蛋白以减轻梅尼埃病豚鼠膜迷路积水情况。罗炽琼等[52]发现苓桂术甘汤合泽泻汤对可减轻膜迷路积水模型豚鼠的积水程度，其作用机制之一可能与下调内耳前庭膜AQP2的表达有关。周剑宇等[53]总结李丹丹教授运用苓桂术甘汤加减治疗内耳性眩晕的经验，认为该病病机多为脾虚饮动，气机逆乱，肝郁风动，治法应以温阳化饮、扶土抑木为准则，以苓桂术甘汤加减治疗此病效果显著，并附以验案佐证。以上研究证实了苓桂术甘汤对眩晕的治疗效果，但均为实验研究，缺乏相关的临床研究。

谢斌[54]以苓桂术甘汤加减联合膝关节清理术治疗膝关节骨性关节炎，认为这种治疗方法可以降低膝骨关节的炎症水平，主要是通过调节体内基质蛋白酶-3的含量以及促进透明质酸的分泌发挥治疗作用。该研究是基于苓桂术甘汤的抗炎作用实现的，体现了经方的活用、妙用以及中医异病同治的思想。

7 总结

苓桂术甘汤为《伤寒杂病论》中治疗痰饮病的代表方剂，组方精当，疗效显著。现有文献以心系疾病研究为多，可见苓桂术甘汤治疗心系疾病疗效确切。肺系疾病和肾系疾病的相关研究较少，可作为未来苓桂术甘汤的重点研究方向。对于脾系疾病的治疗而言，日后应加强对苓桂术甘汤治疗糖尿病临床效果的深入挖掘，以提高中医药治疗糖尿病的临床疗效。同时，现有研究存在以下问题：①临床研究样本量小，缺乏大样本、多中心、随机对照试验，文献缺乏客观性、准确性，部分实验研究的设计缺乏严谨性、合理性；②对于各系统疾病的研究多停留于浅层次，方剂治疗的作用机制缺乏；③苓桂术甘汤的常规应用研究较多，缺乏创新性，根据《伤寒杂病论》中苓桂术甘汤的相关条文，苓桂术甘汤还可以治疗胸胁满、胃胀、高血压等。中医注重辨证，治疗不拘病名，可基于《伤寒论》《金匮要略》进行开创性探索，跳出方剂的常规应用范畴，扩展临床应用，特别是一些疑难杂病的治疗；④现有研究多以现代医学体系对疾病命名，今后可考虑多以中医疾病命名来进行研究，不仅能够方便中医学者查阅资料，更能突出中医药的临床作用，对于中医的传承和发展具有重要意义。