抗IgE单克隆抗体治疗过敏性哮喘并发鼻息肉的有效性和安全性

2021-12-26 14:21隋海晶胡艳甄甄于淼刘擘赵作涛
关键词:奥马鼻窦鼻息肉

隋海晶,胡艳,甄甄,于淼,刘擘,赵作涛

意大利过敏和呼吸专家2000年提出了联合气道疾病的假想。联合呼吸道疾病(unitied airways disease, UAD)[1]是指上、下呼吸道在解剖学和免疫学上相互联系,形成一个整体器官的概念。过敏性鼻炎-过敏性哮喘是典型的UAD范例,除此之外,联合气道病的范例也从过敏性疾病延伸到其他常见的上下呼吸道疾病,例如多种鼻窦疾病(如慢性鼻窦炎伴或不伴鼻息肉)和哮喘合并存在。流行病学研究表明,在不同人群中,哮喘患者的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis, CRS)病率高于非哮喘患者[2-3]。过敏性哮喘并发鼻息肉患者由于上、下气道病变合并出现,往往会导致更为难治的持续性气道炎症。免疫球蛋白IgE是I型变态反应发病机制中的核心介质,在过敏性哮喘并发鼻息肉的发生和发展中发挥着重要作用,有望成为联合气道炎症性疾病的治疗靶点之一。已有研究显示抗IgE单克隆抗体(奥马珠单抗)是过敏性哮喘、过敏性鼻炎[4]的有效治疗措施之一,同时在治疗与过敏相关的疾病如慢性荨麻疹[5]、鼻息肉[6]中也有良好的疗效。据此,本研究回顾性分析就诊于北京大学第一医院过敏联合门诊的21例过敏性鼻炎、过敏性哮喘并发鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)患者的临床资料,对其经过16周奥马珠单抗治疗的疗效和安全性进行评估。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2018年4月至2020年4月就诊于北京大学第一医院过敏联合门诊的联合气道病变患者的临床资料,并随访24周。入选标准:(1)年龄≥18岁;(2)患有支气管哮喘,符合我国《支气管哮喘防治指南(2016年版)》[7]的诊断标准,且属于中-重度持续性哮喘;(3)患有变应性鼻炎,符合我国《变应性鼻炎诊断和治疗指南2015》[8];(4)患有CRSwNP,符合我国《慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南2018》[9]的诊断标准;(5)接受奥马珠单抗规律治疗至少16周。排除标准:既往1年内曾经接受奥马珠单抗治疗;4周内有急性上下呼吸道感染;6个月内进行鼻内镜手术;3个月内曾用免疫抑制剂,如甲氨蝶呤、环磷酰胺等;大量吸烟史(≥20包年)且未戒烟;严重的基础疾病增加用药风险或影响疗效观察。

1.2 方法

1.2.1 药物干预

所有入选患者在给予原有哮喘、过敏性鼻炎及CRSwNP规范治疗的基础上,给予奥马珠单抗治疗,依据每例患者的血清总IgE及体重调整奥马珠单抗注射的剂量,至少连续规律注射治疗16周。观察终点依据2020年欧洲鼻窦炎及鼻息肉意见书(European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps, EPOS)[10],CRSwNP患者使用生物靶向药物治疗,推荐在治疗16周后进行首次评估。

1.2.2 上气道评估方法

1.2.2.1 采用鼻部视觉模拟量表 (nasal-visual analogue scale,n-VAS)[9]对CRSwNP患者病情严重程度进行主观评价。 按照VAS评分将病情分为:轻度0~3分;中度>3~7分;重度>7~10分。

1.2.2.2 针对变应性鼻炎鼻部评分采取四分量表法(0=无症状,3=最严重)[11],分别评估四种特定的鼻部症状(鼻塞、喷嚏、鼻痒和流涕)的严重程度,每项症状评分0~3分,鼻部总症状评分(total nasal symptom score, TNSS)是四项评分之和,范围为0~12分。

1.2.2.3 嗅觉视觉模拟量表(olfactory-visual analo-gue scale,o-VAS)[12]评分。患者根据自我对嗅觉功能的评估,在一个长10 cm 的直线上画线(直线一端为0表示嗅觉正常,另一端为10表示嗅觉完全丧失),用直尺测量出的数值作为嗅觉功能主观评价指标。

1.2.2.4 鼻结膜生活质量(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire,RQLQ)评分、内镜下鼻息肉评分(total nasal endoscopic polyp score, TPS)[6]、鼻窦CT 扫描Lund-Mackay评分表。

1.2.3 下气道评估方法

哮喘控制问卷(asthma control questionnaire, ACQ)、哮喘生活质量调查问卷(asthma quality of life questionnaire, AQLQ)及肺功能检测。

1.2.4 记录奥马单抗应用期间的所有不良反应。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本信息

共21例受试者纳入本研究,其中男性7名,女性14名;年龄28~65岁,平均49岁。所有患者均接受至少6个月吸入性糖皮质激素联合长效β受体激动剂的规律治疗,2例患者因哮喘控制不佳,联合使用噻托溴铵。根据患者所处哮喘控制类药物的治疗级别,受试者中包括中度持续性哮喘13例,重度持续性哮喘8例。在叠加奥马珠单抗治疗期间,所有患者哮喘控制类药物均未做调整。患者FEV1占预计值百分比平均为64.0%(35.0%~91.0%),90.5%的患者FEV1低于预计值的80%。针对上气道炎症,所有患者均接受至少12个月慢性鼻窦炎伴鼻息肉的规范治疗,并于入组前12周将鼻用激素统一调整为糠酸莫米松钠。奥马珠单抗治疗期间鼻腔局部用药未做调整。18例患者曾经进行鼻内镜手术,平均既往手术次数为1.9次。3例患者存在阿司匹林加重性呼吸系统疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD)。患者血清总IgE为23.3~1 158.01 IU/mL。患者的病情特征及治疗期间用药情况见表1。

表1 患者疾病特征及治疗期间用药情况Table 1 Disease characteristics and medication during treatment

2.2 变应性鼻炎疗效评价

血清特异性IgE检测提示10例患者为户尘螨及粉尘螨过敏,5例患者对户尘螨过敏;3例患者对交链孢霉过敏,3例患者对艾蒿过敏。

加用奥马珠单抗治疗16周后患者过敏性鼻炎鼻腔症状较基线显著改善,TNSS评分由(7.71±1.848)降至(1.10±1.221)(P<0.001)(图1)。

图 1 奥马珠单抗治疗16周前后鼻部主观病情症状评分n- VAS、o-VAS评分、变应性鼻炎TNSS、RQLQ评分Fig 1 Nasal subjective symptom score n-VAS, o-VAS, allergic rhinitis TNSS score, and RQLQ before and after 16 weeks of omalizumab treatmentn- VAS:鼻部视觉模拟量表; o- VAS:嗅觉视觉模拟量表;TNSS:鼻部总症状评分; RQLQ:鼻结膜生活质量

2.3 慢性鼻窦炎伴鼻息肉疗效评价

加用奥马珠单抗治疗16周后患者鼻腔症状较基线显著改善,鼻部主观病情评估n-VAS评分[(7.74±0.639)降至(1.99±0.989),P=0.000];患者自报嗅觉功能提高,o-VAS评分由[(8.29±1.707)降至(3.26±1.249),P=0.000];患者生活质量显著改善,RQLQ评分由[(34.43±4.978)降至(10.43±5.706),P=0.000]。鼻内镜下鼻息肉体积治疗后较基线显著缩小(图2),TPS评分由[(6.29±1.189)降至(2.29±1.586),P=0.000],鼻窦CT Lund-Mackay评分[(31.62±6.622)降至(7.90±5.513),P=0.000](图3)。患者鼻窦CT治疗前后改变见图4。

图 2 奥马珠单抗治疗前后鼻内镜图像Fig 2 Nasal endoscopic images before and after omalizumab treatmentA:奥马珠单抗治疗前鼻内镜下图像; B:奥马珠单抗治疗16周后鼻内镜下图像

图 3 奥马珠单抗治疗16周前后TPS及鼻窦CT Lund-Mackay评分Fig 4 Endoscopic TPS score and CT Lund-Mackay score of paranasal sinuses before and after 16 weeks of omalizumab treatmentTPS:内镜下鼻息肉评分

图 4 奥马珠单抗治疗前后鼻窦CTFig 4 Paranasal sinus CT before and after omalizumab treatmentA:奥马珠单抗治疗前患者鼻窦CT轴位(双侧上颌窦可见软组织密度影)及冠位(双侧上颌窦及筛窦软组织密度影);B:奥马珠单抗治疗16周后鼻窦CT轴位(双侧上颌窦)及冠位(双侧上颌窦及筛窦区域)

2.4 哮喘控制评价

奥马珠单抗治疗16周后患者哮喘控制水平及生活质量较基线明显改善,ACQ评分由7.50(IQR:4.75~12.25)降至1.50 (IQR:0.25~5.25)(Z=-2.521,P=0.012);AQLQ评分[由(79.70±20.36)升至(98.63±3.96),P=0.012]。肺功能提高,FEV1治疗后升高,由治疗前(2.32±0.47)L升高至 (2.71±0.527)L,Z=-3.111,P=0.002(图5)。

图 5 奥马珠单抗治疗16周前后哮喘控制水平、生活质量变化

2.5 患者既往手术史

18例患者有手术史,术后病理均为嗜酸性粒细胞型鼻息肉(图6)。

图 6 奥马珠单抗治疗前有手术史患者术后病理(分别为×100高倍视野及×400高倍视野)

2.6 安全性评价

所有患者接受奥马珠单抗16治疗期间,未出现严重过敏反应,未出现其他严重不良反应。

3 讨论

上、下气道是一个统一的形态学和功能学单位,它们之间关系密切[13]。“同一气道、同一疾病”的观念已经得到广泛认同。流行病学研究显示约80%的哮喘患者并发有上气道病变,包括过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴或不伴有鼻息肉等[14]。过敏性鼻炎、过敏性哮喘最重要的发病机制是IgE介导的变态反应。过敏性哮喘并发鼻息肉常表现为上下气道嗜酸性粒细胞增高及局部IL-5升高,临床上表现为肺功能更差、哮喘更为严重以及反复复发的难治性鼻息肉。

过敏性哮喘并发鼻息肉治疗的重点是上、下气道需要同时管理,同时治疗。目前重症哮喘的治疗已经进入生物制剂时代。这些针对哮喘发病机制中不同靶点的单克隆抗体,对于具有类似病生理机制的上气道疾病也有作用,有望更好地实现上、下气道同时治疗。已经上市的生物制剂包括抗IgE单抗(奥马珠单抗)、抗IL-5/IL-5R单抗(美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗)、抗IL-4受体α单抗(度普利尤单抗)。奥马珠单抗是目前唯一一个在我国上市的生物靶向药物,它是一种人源化的抗IgE单克隆抗体,与游离IgE重链的C3结构域结合,抑制游离IgE与肥大细胞及嗜碱性粒细胞等效应细胞表面IgE高亲和力受体(FcεRI)的结合,从而降低游离IgE水平,并使肥大细胞、嗜碱性粒细胞及树突状细胞表面FcεRI表达下调,从而减少效应细胞释放炎症因子,减轻IgE介导的过敏反应。Meta分析显示奥马珠单抗治疗过敏性鼻炎并发哮喘的患者,不仅改善哮喘控制,还可以显著降低过敏性鼻炎患者的鼻症状严重程度评分(SMD=-0.67, 95%CI: -1.3~-0.31)、显著减少鼻缓解药物使用(SMD=-0.22, 95%CI: -0.39~-0.05)[15]。目前有5项研究评价了奥马珠单抗治疗重度哮喘并发鼻息肉的疗效。Penn等[16]最早报道了4例哮喘伴鼻息肉患者在鼻内镜术后加用奥马珠单抗,疗程平均5.5个月,并与历史数据作对比,结果显示奥马珠单抗可以降低鼻息肉复发的严重程度和哮喘控制水平,但是鼻窦CT评分与对照组无显著差异。Vennera等[17]观察19例鼻息肉伴重度哮喘患者奥马珠治疗的疗效,平均治疗16个月,结果显示奥马珠单抗可减轻上、下呼吸道症状,改善内镜下鼻息肉评分及鼻窦CT评分。Gevaert等[6]对24例哮喘伴鼻息肉患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验,治疗组使用奥马珠单抗,疗程16周。结果显示奥马珠单抗显著改善了上、下气道症状、显著降低了鼻息肉评分和鼻窦CT评分、改善了生活质量。Bidder等[18]对比奥马珠单抗与鼻内镜手术在37例重度过敏性哮喘并发鼻息肉的患者中的疗效,结果显示奥马珠单抗治疗4周和16周均显著改善了鼻症状评分,与手术治疗无明显差异,但该研究没有包含客观检查指标。最近,Tiotiu等[19]报道了一项评价奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘并发鼻息肉疗效的真实世界研究,回顾性总结24例患者的治疗结果,所有呼吸道相关指标均显著改善,鼻窦症状和CT表现显著改善,但内镜下鼻息肉评分在治疗前后没有显著差异。

本研究入组的21例患者均存在中-重度持续性过敏性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、过敏性鼻炎三种气道疾病,国内外尚未见针对这三种疾病并存患者的研究报道。经过16周奥马珠单抗连续规律治疗,患者上、下气道病变均得到有效控制,上、下气道症状减轻,鼻息肉缩小、鼻窦CT改善、肺功能提高。用药过程中所有患者耐受性良好,未观察到药物过敏或其他严重不良反应。

Pillai等[20]研究显示奥马珠单抗治疗可显著减少支气管黏膜中的总IgE阳性细胞数,改善肺功能。本组患者中3例血IgE水平未超过实验室正常值(30 IU/mL),但经奥马珠单抗治疗后3例患者整体疾病情况也得到显著改善。虽然外周血总IgE水平正常,但3例患者血清特异性IgE均为阳性,符合过敏性哮喘的诊断。多项研究表明鼻息肉组织中存在多克隆IgE水平增高[21-22],合并哮喘是鼻息肉局部组织中IgE增高的重要临床指标[6],笔者推测这3例患者可能存在局限于鼻黏膜和支气管黏膜内的IgE增多,因此即使外周血IgE水平未升高,抗IgE治疗仍有效,尚需要进一步研究验证。

本研究21例患者在治疗前均有不同程度的嗅觉功能下降,奥马珠单抗治疗后嗅觉功能显著提高,与Gevaert等[6]和Tiotiu等[19]奥马珠单抗治疗哮喘并发鼻息肉的研究结果相似,初步显示了抗IgE单抗治疗有助于恢复患者嗅觉功能。

本研究选择鼻内镜检查、鼻窦CT、肺功能等客观指标,这些指标通常不受安慰剂效应影响,本研究初步显示奥马珠单抗治疗过敏性哮喘并发鼻息肉患者有效,但还需要随机对照研究进一步证实。本研究存在明显的局限性。首先,本研究为回顾性观察性研究,没有将安慰剂或者传统药物治疗作为对照,尚不足以验证奥马珠单抗相较于常规药物治疗的优越性。其次,本研究仅入组了21例患者,未排除季节变化、向均数回归效应、霍桑效应等,因此存在较大的选择偏倚风险,需要今后进一步扩大样本量研究。另外,本研究入组患者绝大多数为嗜酸细胞性鼻息肉,奥马珠单抗对于中性粒细胞性鼻息肉是否有效还需要进一步研究。

综上所述,本研究显示抗IgE治疗过敏性哮喘并发鼻息肉可使患者的上、下气道病变均得到有效控制,提示奥马珠单抗是过敏性哮喘并发鼻息肉患者的一个新选择。未来还需要更多的临床和基础研究明确如何根据疾病的免疫和临床表型选择最佳的生物靶向药物,确定药物的剂量及疗程等问题。同时也期待有更多的“中国数据”为临床规范化用药提供更多的循证医学证据。

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