涎腺超声对原发性干燥综合征的诊断和评估价值

刘杨，程昉，王艳玲，艾香艳，朱振航，赵福涛

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syn-drome, pSS)是一种主要累及外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，其诊断取决于临床症状、体征以及自身抗体检测和唇腺活检等。目前诊断pSS的标准有2002 年美国欧洲共识小组(AECG)分类标准[1]、2012 年美国风湿病学会( ACR)分类标准[2]，以及2016年 ACR/EULAR共识[3]。三个标准中均包括唾液腺活检和抗-Ro/SSA抗体，这是诊断的重要组成部分。但是，唇腺活检为创伤性检查且部分患者活检结果可能表现为阴性，因此需要采取替代性的检查方法进行诊断。相对于侵入性的唾液腺造影等检查，涎腺超声(salivary gland ultrasonography，SGUS)具备无创、便捷等优势，还可以多角度评估pSS 患者唾液腺形态结构和功能改变。目前已有多个研究证实SGUS在诊断pSS中的作用，并提出了各种评分系统[4-7]，用于评估腺体大小、实质回声和不均一性、边界清晰性和血流改变。2019年OMERACT(outcome measures in rheumatology clinical trials)工作组将涎腺异常病变定义为局限或弥漫的无、低回声灶[8]。本研究目的是确定简化的SGUS半定量评分系统在pSS诊断和病情评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究共收集2018年12月至2020年7月本院风湿免疫科门诊及住院的口干和(或)眼干患者154例，96例符合2016年 ACR/EULAR共识：pSS分类标准，为pSS组；其中男性5例，女性91例。余58例为非pSS组，其中男性4例，女性54例。均无头颈部放疗史、活动性丙肝、AIDS等病史。

1.2 SGUS检查

所有患者均接受涎腺B超检查，选用PHIUPS iU22彩超诊断仪，高频线阵探头，频率范围5～12 MHz。依次检查双侧腮腺、颌下腺及周围组织。将患者每个腺体测量结果按照以下0～3分评分方法进行评分[9]。0分：正常实质；1分：轻度回声不均；2分：中度回声不均；3分：弥漫的回声不均。对4个腺体的得分进行总和，评分范围0～12分。

1.3 其他检查

记录患者血清学检查结果，包括抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)、抗-Ro/SSA抗体、抗-La/SSB抗体、抗着丝点抗体、血沉(ESR)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、类风湿因子(rheumatoid factors,RF)等，并评估pSS组患者EULAR干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床资料

本研究入组154例患者，其中131例进行唇腺活检检查。96例患者符合ACR/EULAR共识，为pSS组；58例患者为非pSS组，其中8例确诊未分化结缔组织病，2例确诊为结节病，1例确诊为IgG4相关疾病，余47例为单纯口眼干燥症。两组年龄、性别、涎腺肿大及口干症状发生率均未观察到差异；两组病程、Schirmer试验、唾液流率、ANA/抗-Ro/SSA抗体/抗-La/SSB抗体/抗着丝点抗体阳性率、血IgG、ESR、RF阳性率等差异显著，有统计学意义(P<0.05)，且pSS组眼干症状发生率相对较高。pSS组SGUS总评分0～12分，中位数(M)为8分，四分位距(IQR)为2；非pSS组唾液腺总评分0～8分，M为0分，IQR为2，差异有统计学意义(P<0.001)(表1)。

表1 研究人群的基线特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

2.2 SGUS评分系统的诊断价值

根据SGUS评分结果，绘制ROC曲线，其曲线下面积为0.868 (95%CI为0.807至0.929)(图1)，最佳分界点为5，取最相近的真实值6做为截断值时，84例患者SGUS阳性(SGUS得分≥6)，78例确诊为pSS组；6例为非pSS组，其中1例确诊为结节病，1例为IgG4相关疾病，2例为未分化结缔组织病, 2例为单纯口眼干燥症。另外70例患者SGUS阴性(SGUS得分<6)，其中pSS患者18例，非pSS患者52例。SGUS评分与ACR/EULAR共识的绝对符合率为84.4%(130/154)，敏感性为81.3% (78/96)，特异性为89.6% (52/58)，阳性预测值为92.9% (78/84)，阴性预测值为74.3% (52/70)。

图 1 SGUS评分诊断pSS的ROC曲线Fig 1 ROC curve of SGUS score in diagnosis of pSSpSS：干燥综合征；SGUS：涎腺超声

2.3 SGUS评分与抗SSA抗体联合诊断价值

SGUS阳性并抗-Ro/SSA抗体阳性患者中，100%符合ACR/EULAR共识；在SGUS阳性并抗-Ro/SSA 抗体阴性的患者中，79.3%符合ACR/EULAR共识；SGUS阴性且抗-Ro/SSA抗体阳性的患者中， 72.7%符合ACR/EULAR共识；SGUS阴性且无抗-Ro/SSA 抗体的患者中，83.1% 未达到ACR/EULAR共识(表2)。

表2 SGUS评分联合抗SSA抗体诊断价值Table 2 Diagnostic value of SGUS score combined withanti-SSA antibody

2.4 SGUS评分与pSS疾病特征间的关联

SGUS阳性组和SGUS阴性组在ANA、抗-Ro/SSA阳性率、唾液流率比较差异有统计学意义(P<0.05)。但年龄、性别、抗-La / SSB阳性率、RF、IgG、Schirmer试验阳性、唇腺活检阳性和ESSDAI等两组比较差异无统计学意义(表3)。

表3 pSS患者SGUS阳性组与阴性组临床特征Table 3 Clinical characteristics of SGUS positive and negative groups in patients with PSS

2.5 SGUS评分的影响因素

为了评估腺体结构改变的危险因素，进行二元Logistic回归分析，结果仅发现唾液流率与SGUS评分独立相关(表4)。

表4 SGUS评分多因素回归分析Table 4 Multivariate regression analysis of SGUS score

3 讨论

pSS诊断是复杂的过程，没有一个单一的检查能够直接确诊。目前广泛使用的分类标准均包含一个重要条目，即存在客观的唾液腺受累。目前还没有一个标准的方法评估唾液腺结构受累。超声是一种简易的、经济的、非侵入性的技术，可以反复进行而不会使患者不适，因此，SGUS作为pSS 的非侵入性诊断成像工具最有吸引力。迄今为止，应用较广泛的SGUS评分系统主要包括以下几种， De Vita等[10]最早根据腺体实质均一性提出0～3级简化评分系统，其敏感性84.6%～98%，特异性52%～92.2%。Milic等[9]在简化评分基础上提出0～12评分系统。其灵敏度95.1%，特异性90.0%，LIN等[11]采用此评分系统对94例疑似pSS患者进行评估，其敏感性86.0%，特异性84.0%。Salaffi等[12]的SGUS评分系统(0～16)显示pSS的灵敏度为90.0%，特异性为53.3%。然而，Hocevar等[13]调查了几个SGUS变量，提出了一个新的SGUS评分系统(0～48),多个研究显示[3,13-14]其灵敏度为58.8%～88.6%，特异性为84.2%～98.7%。这4种评分方法相比，前3者敏感性较高，后者特异性高。考虑到研究样本人群及样本量差异、应用不同的分类标准集，以及在评估超声图像时不够客观等因素，各种评分系统的诊断价值还有待进一步研究。

本研究采用0～12简易评分系统对患者进行评估，结果显示pSS患者的SGUS评分明显高于有干燥症状的患者。其预测pSS的准确性很好，取6作为最佳截断值时，其诊断敏感性为81.3%，特异性为89.6%，阳性符合率为92.9%，阴性符合率为74.3%，表明SGUS阳性预测诊断，但阴性不能排除诊断。此前国内Zhang等[6]采用0～48评分系统进行研究(n=162)，其敏感性88.6%，特异性84.2%，对pSS具有较高的应用价值。而本研究采用0～12简易评分系统并没有使诊断准确性下降，尽管本研究结果略低于Milic等[9]研究敏感性和特异性高达95.1%及90.0%。在临床上0～12分简易评分系统简洁、实用，可以节省超声诊断时间，减少患者的经济负担。

本研究中，SGUS与抗-Ro/SSA抗体联合可进一步提高诊断价值，SGUS阳性且有抗-Ro/SSA抗体患者中，阳性符合率为100%。在SGUS阴性且无抗-Ro/SSA抗体的患者中，阴性符合率为(49/59)83.1%。此前有研究显示，在SGUS与抗-Ro/SSA抗体双重阳性的患者中，97% (35/36)符合ACR/EULAR共识；在SGUS与抗-Ro/SSA抗体双重阴性的患者中，98%(44/45)未达到ACR/EULAR共识[4]；本研究结果与其阳性符合率类似，阴性符合率略低，可能与本研究样本量较少等因素相关。本研究SGUS阴性且无抗-Ro/SSA抗体的患者中10例16.9%(10/59)确诊为pSS，其中6例有明确干眼症，4例唾液流率下降，行唇腺活检阳性，确诊为pSS。提示在临床工作中如患者症状典型，即使其自身抗体、SGUS阴性，仍需进一步完善唇腺活检，以免漏诊。本研究发现SGUS评分与临床和实验室结果有很好的相关性，在SS患者中，SGUS评分≥ 6与ANA、抗-Ro/SSA阳性及唾液流率相关，既往有研究显示SGUS评分与ANA、抗SSA/SSB抗体等自身抗体阳性率相关[14]，表明局部炎症损伤与自身抗体产生之间存在密切关系、本研究没有发现SGUS评分与ESSDAI之间有相关性，这与Lee[14]等研究结果类似。然而，也有研究使用0～3分评分系统，结果显示SGUS评分与pSS患者疾病活动度相关[8，15]，且可能用于预测pSS患者的预后及在药物疗效评估中发挥的作用[16-17]。为了评估腺体结构损害的危险因素，本研究使用二元回归模型，发现仅唾液流率与涎腺超声相关。之前也有研究采用0～48分评分系统，结果提示唾液流率、抗-Ro/SSA和抗-La/SSB双重血清阳性是唾液腺结构损害的危险因素[14]。这些差异可能是因为样本人群差异、使用不同的评分系统及评估者的客观因素等原因造成，未来仍需大样本、多中心的临床研究进一步证实。

综上，SGUS实质不均一性评分(0～12分) 对pSS有较高诊断价值，联合抗-Ro/SSA抗体可进一步提高诊断价值，且评分简便，易于临床应用。建议在评估可疑pSS患者时，可首先进行SGUS检查，以减轻患者有创检查的痛苦。另外，SGUS对病情评估及预后的作用中，本研究样本量较小，未来仍需大样本、多中心的临床研究进一步证实。