16例系统性硬化症患者心肌受累临床特征

陈海凤，胥魏，邹敏超，袁风红

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种多系统性自身免疫性疾病，伴有广泛的微血管病变，临床表现为皮肤和内脏器官纤维化。心脏作为SSc 的重要受累器官，大多数患者隐匿发展，患者出现心血管疾病症状时，往往病情较重，尤其心肌受累，对预后有重大影响。本研究分析系统性硬化症心肌受累患者16例临床及实验室、心电图(electrocardiogram，ECG)、超声心动图(ultrasonic cardio-graphy,UCG)、心肌核素显像(single-photon emission computed tomography,SPECT)特征，为临床医生提供宝贵的经验。

1 资料及方法

1.1 研究对象

选取2012年1月至2019年12月无锡市人民医院收治的SSc心肌受累住院患者16例，回顾性分析其临床及实验室、ECG、UCG、SPECT特征、治疗及转归。所有病例符合以下条件：(1)符合2013年ACR/EULAR的SSc分类标准；(2)心肌受累[1]定义：超声心动图发现以下表现中任何一项：左室舒张或收缩功能障碍、房室壁增厚、房室腔扩大；(3)有完整的临床、ECG、UCG及实验室检查记录；(4)排除有高血压、糖尿病史及反复发作性心前区痛患者。

1.2 临床指标

性别、入院年龄、发病年龄、SSc病程、首发症状、手指皮肤增厚、指尖损害、肺间质病变及治疗方案等。

1.3 实验室及辅助检查指标

血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、CK-MB、肌钙蛋白(troponin Ⅰ,TnⅠ)、BNP、抗核抗体(anti-nuclear antibody,ANA)、抗着丝点抗体(anti-centromere antibody,ACA)、抗Scl-70抗体、抗SSA抗体、抗U1核糖核蛋白抗体(anti-U1 ribonucleoprotein, anti-U1 RNP)抗体、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody,ACL)、胸部断层扫描(computed tomography,CT)、ECG、UCG及SPECT。

2 结果

2.1 一般资料和临床表现

16例患者14 例(87.50%)为女性，平均发病年龄(47.00±14.40)岁，SSc平均病程(6.38±4.48)年；12例(75.00%)为局限性SSc，4例(25.00%)为弥漫性SSc；11例以雷诺现象起病，4例以手指肿胀或变硬起病，1例以关节炎起病。13 例(81.25%)患者存在雷诺现象，7例(43.75%)患者存在指尖损害，所有患者均有手指肿胀或变硬，14例(87.50%)患者存在肺间质病变(表1)。

2.2 实验室检查

16例患者中6例(37.50%)患者ESR升高，1例CK-MB升高，ANA均阳性，ACA阳性3例(18.75%)，抗Scl-70抗体阳性4例(25.00%)，抗SSA抗体阳性5例(31.25%)，抗U1RNP 抗体阳性1例(6.25%)，ACL阳性2例(12.50%)，4例(25.00%)IgG升高。

2.3 心电图、超声心动图及心肌核素显像表现

16例心肌受累SSc患者中14例表现不同程度心电图异常，严重者出现室性心动过速(4例，25.00%)、心房扑动或颤动(3例，18.75%)，5例患者(31.25%)出现束支传导阻滞。16例患者超声心动图结果显示，左室舒张功能异常7例(43.75%)，左室收缩功能异常8例(50.00%)，且以下壁、侧壁多见，左室壁增厚4例(25.00%)，左房增大5例(31.25%)，右房增大3例(18.75%)，右室增大1例(6.25%)，三尖瓣返流6例(37.50%)，二尖瓣关闭不全1例(6.25%)，肺动脉高压4例(25.00%)，心包积液4例(25.00%)(表1)。

表1 系统性硬化症心肌受累患者临床资料Table 1 Clinical data of systemic sclerosis patients with myocardial involvement

16例患者中5例检查心肌核素扫描，3例表现为左室下壁、侧壁或心尖局部血流灌注减低或心肌损害征象，然而冠状动脉CTA仅示管腔轻度狭窄或无明显异常；3例示局部室壁增厚；1例出现左室心腔略扩大。

2.4 治疗及转归

15例患者使用泼尼松治疗，剂量10～40 mg/d；免疫抑制剂使用中，6例(37.50%)选择吗替麦考酚酯(MMF)、4例(25.00%)环磷酰胺(CTX)、1例雷公藤、1例来氟米特(LEF)；3例仅用激素。针对心肌病变的治疗，6例(37.50%)选用利尿剂，10例(62.50%)ACEI/ARB，4例(25.00%)应用钙离子拮抗剂。1例患者CK-MB升高，1例患者TnI升高，经治疗均明显降低。而9例(56.25%)出现BNP增高，治疗后仅5例(55.60%)较前下降。14例患者异常心电图治疗后均无明显改善，其中4例(25.00%)患者心功能(收缩、舒张功能)呈不同程度好转。

16例患者随访至2020年1月均存活。

3 讨论

SSC是以皮肤、血管和内脏器官出现异常纤维化为特征的一种系统性结缔组织病，可影响心、肺、肾和消化道等内脏器官。SSc出现心脏损害并不少见，疾病的各个阶段均可出现，估测其发生率达10%～35%[2]。近来有研究显示硬皮病心脏受累与弥漫性、男性、老年及长病程有关[3]。本研究报道16例患者病程较长，平均(6.38±4.48)年，女性占比更高达87.50%，与该疾病好发于女性有关。但本研究中16例患者仅4例(25.00%)为弥漫性SSc。影像和ECG主要表现为心肌纤维化、心肌肥厚、心包炎、瓣膜病变、传导阻滞和各种心律失常，临床可表现为胸闷、气短、下肢水肿、心律失常和晕厥，严重者可导致左心或全心衰竭。心脏受累尤其心肌受累常提示预后不良[4]，是导致SSc患者死亡的主要原因。Tyndall等[5]研究显示SSc相关死亡的三分之一是由于终末期心功能衰竭或心律失常导致。

SSc心肌受累的机制主要是微血管病变基础上促炎和促纤维化过程导致心肌纤维化和损害[4,6]。 Pieroni等[4]对7 例新发心脏病变的SSc 患者进行心内膜活检，发现所有患者均有心肌炎症，提示炎症可能是SSc受累心脏乃至全身各个脏器的重要原因。Mueller等[7]通过心内膜心肌活检也发现有心脏受累临床表现的SSc患者96.20%存在心脏炎症，且与预后有关。心脏磁共振发现SSc的非冠脉病变导致的心肌纤维化主要位于心壁中层，呈斑块状分布，提示类似炎性心肌病变的发病机制[7-9]。此外，还有研究认为SSc血管病变导致全身微循环损害，损害小血管的血管反应性，导致反复局部缺血，最终引起心肌纤维化[2]。

影像学方法在SSc心血管受累诊断中有一定价值。超声心动图是评价心脏结构及其功能的重要工具，应作为SSc患者的常规筛查项目。SSc造成的心肌病变可导致室间隔及左室后壁增厚，引起心室舒张性功能障碍，左室舒张功能异常在SSc患者较为多见，发生率27.00%～60.00%[10-12]，是造成心力衰竭的原因之一。本研究也发现16例心肌受累的SSc患者左室舒张功能异常7例，占比达43.75%。常规评价心室收缩功能异常的指标，如射血分数(ejection fraction，EF)仅能测及5%患者心脏收缩损害[11]。但是通过组织多普勒成像技术及二维斑点追踪成像技术可提供常规多普勒LVEF正常SSc患者的左室收缩功能下降[13-14]，显著提高心室功能异常检测的敏感性，可以作为SSc患者早期心肌受累的筛查手段。本研究发现左室收缩功能异常8例，占比较高(50.00%)。

SPECT/ECT扫描也是另一种敏感技术，在检测SSc患者的结构性和功能性心脏异常方面具有高度的灵敏度。本研究1例患者超声心电图仅示左房、右房增大，二尖瓣或三尖瓣轻度反流，但同时期心脏SPECT扫描则发现左室心尖局部心肌损害征象，表明此项检查用于心肌病变的早期检查，可提高诊断的敏感性。超声多普勒和SPECT/ECT缺乏确定的组织学特征(炎症、纤维化)的敏感性，而心脏磁共振具有这一优势[15], 心脏MRI(CMR)是目前评价弥漫性心肌炎的无创检查方法，能提供心肌受累的阶段、程度、病变是否可逆及受累机制等信息[16]，可检测到心肌信号增强，左室壁变薄，射血分数减低以及左室舒张功能减退等。但CMR检测程序复杂、耗时长，技术要求高，临床应用受到一定限制。遗憾的是，本研究患者就诊时已出现心脏受累的临床症状，难以接受在密闭空间较长时间(近1 h)的CMR检查，因此缺少此检查相关的有效数据。进一步临床研究需关注SSc初期可能心肌受累的高危人群，可早期完善CMR，以利于早诊断早治疗，改善患者的长期预后。

SSc患者24 h心电图可发现各种心律失常。SSc的心律失常由传导系统纤维化和心肌纤维化导致。其中快速性心律失常被认为由心肌纤维化引起，而传导缺陷和缓慢性心律失常是传导系统纤维化的结果[17]。本研究16例患者中14例表现不同程度心电图异常，主要表现为室性心动过速、心房扑动或颤动及束支传导阻滞。本研究中14例患者经免疫抑制、针对心脏病变等治疗，异常心电图无法得到改善，这可能是由于SSc患者的心肌及传导系统纤维化损伤不可逆转。

国外一项1966例患者的大样本队列研究显示，SSc心脏受累与ACA、抗Scl-70抗体、RNA聚合酶III、抗U1RNP抗体及抗U3RNP抗体无相关性[18]。但国内有研究发现SSc患者抗U1RNP 抗体阳性者心脏受累发生率较阴性者显著增加[19]，提示其在预测SSc患者心脏受累方面的重要价值。不同于上述报道，本研究16例患者中ACA阳性3例(18.75%)、抗Scl-70抗体阳性4例(25.00%)，抗SSA抗体阳性5例(31.25%)，抗U1RNP 抗体阳性仅1例(6.25%)。

钙通道阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂可改善心肌灌注，延缓心肌病变进展，可用于SSc 并发心脏受累的治疗。既往有研究显示无论患者是否接受免疫抑制剂治疗，心室功能均得到改善，但长期死亡率高，因此心肌炎是否采用免疫抑制剂治疗存在争议[20]。然而对于SSc心肌受累患者，免疫抑制剂治疗可改善临床表现、心肌酶正常、CMR好转或恢复正常[4,21]，尤其是对急性心肌炎和少纤维化的患者效果更佳[7]。近期研究证实炎性心肌病患者经泼尼松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素等免疫抑制剂治疗可显著改善左室射血分数、减轻心肌炎症浸润；且随访10年以上，观察到左室射血分数的改善长期持续[22-23]。中等剂量糖皮质激素[泼尼松0.5 mg/(kg·d)]即可改善SSc的心肌炎症[24]。本研究经上述药物治疗，除心电图外，部分患者CK-MB、BNP或心脏收缩/舒张功能等可有不同程度的改善。

SSc心肌受累患者出现临床表现往往预后较差，必须通过敏感检测方法筛查亚临床病例，早期诊断、及时治疗，以期改善SSc患者的生活质量和长期预后。超声心动图、心肌核素显像和CMR有助于诊断，可为临床治疗提供指导。