基于数据挖掘探究糜烂型口腔扁平苔藓的中药应用规律

王雪婷 林 琳 郭芮彤 徐家根 吴萌萌 王 翔

1.南京大学医学院附属口腔医院 南京市口腔医院药学部，江苏南京 210000；2.南京大学医学院附属口腔医院 南京市口腔医院口腔黏膜病科，江苏南京 210000

口腔扁平苔藓是一种与自身免疫相关的慢性炎症疾病，临床表现多样[1-2]，病变多发于口腔颊、舌等黏膜组织，恶变率较高，已被世界卫生组织列为癌前状态[3-4]。其中糜烂型口腔扁平苔藓（erosive oral lichen planus，EOLP）因反复性、潜在恶变性等特点成为临床治疗难题[5]。西医治疗EOLP 一般采用激素、维A 酸类、免疫调节剂等，此类治疗方法虽短期有效，但根治率低，不良反应多，复发率较高。近年来，中药治疗EOLP 已颇有成效，但中药治疗存在配伍复杂、用药多样及散在不集中等问题，影响疗效及安全性。为此，可使用数据分析技术对治疗EOLP 的中药应用规律进行探究，以为临床辨证治疗及新方研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网、万方、维普期刊全文数据库，以“糜烂型口腔扁平苔藓”“EOLP”“口糜”“中药”等为检索词，检索时限为建库至2020 年6 月收录的所有文献。

1.2 数据纳入与排除标准

纳入标准：采用中药治疗EOLP，且主治清楚、组方完整的方剂，若对基础方进行随证加减只保留基础方。排除标准：①重复发表的文献，同一中药处方发表多篇文章仅纳入1 篇时间在先者；②综述、临床总结、动物实验、理论探讨；③外用制剂、局部注射制剂及中成药文献。经归纳整理共纳入74 篇文献，依据《中华人民共和国药典》（2015 版）[6]、《中药学》（第2 版）[7]对纳入文献方剂中的中药名称和类别进行规范化处理。

1.3 数据录入与处理

运用Excel 2013 将筛选方剂的中药录入建立数据库[8]，对中药的药名、归经、性味及类别进行用药频次、频率分析；运用SPSS Modeler 18.0 中Apriori 算法建模，对高频中药进行关联规则分析（支持度≥10%，置信度≥90%，最大前项数2），并绘制核心中药关联规则网络图（支持度≥10%，置信度≥90%）；运用SPSS Statistics 24.0 对高频中药进行聚类分析。

2 结果

2.1 单味中药使用情况

共纳入83 首中药处方，涉及141 味中药，累计频次1026 次，高频中药（用药频次≥8 次）共37 味。见表1。

表1 治疗糜烂型口腔扁平苔藓处方中高频中药分布

2.2 中药药性、药味、归经及高频中药类别分布情况

药性以寒性居多；药味主要为甘味，其次为苦、辛味；归经共涉及12 经，主要以归肝、肺、胃、脾为主，见图1。高频中药按照类别分为15 类，见图2。

图1 治疗糜烂型口腔扁平苔藓中药性味、归经分布趋势图

图2 治疗糜烂型口腔扁平苔藓高频中药类别分布

2.3 高频中药关联规则分析

挖掘到38 条关联规则，药对关联规则6 条，3 种药物的药组关联规则32 条，见表2。药物关联规则网络图见图3，大黄-薏苡仁、泽泻-大黄、泽泻-桃仁等为粗线连接。

图3 核心中药关联规则网络图

表2 高频中药关联规则分析

2.4 高频中药聚类分析

选用频次≥8 次的高频中药聚类分析，共得到6 个聚类组，分别是：组1，知母、栀子、香附、熟地黄、柴胡、枸杞子、麦冬、白鲜皮；组2，陈皮、白术、茯苓；组3，山药、泽泻、薏苡仁、黄柏、黄连、石膏、厚朴、半夏、白花蛇舌草、野菊花、藿香、连翘；组4，大黄、蒲公英、黄芪、玄参、白芍、黄芩；组5，桃仁、红花、川芎、丹参、金银花、赤芍；组6，牡丹皮、当归、地黄。见图4。

图4 治疗糜烂型口腔扁平苔藓高频中药聚类树状图

3 讨论

依据EOLP 临床特点与皮损特征，可将其归至中医学的“口破”“口糜”范畴[8]。其病机包括如下几种：①情志不畅、气机失和、气滞血瘀、内火上炎、局部血流受阻，致邪毒蕴聚于肌肤腠理之间，从而形成口腔局部病损；②脾胃湿热、外感热邪、入里化火或饮食不节，损伤脾胃而致湿热内蕴，纳化失常，久而积滞生热，湿郁化火，脾开窍于口，湿热与火熏灼口腔引发本病症[9]。根本病机为本虚标实，脾气虚弱为其本，湿热血瘀为其标，脾主运化水湿，若脾脏功能失常，则水湿停滞，水湿浸渍与热邪相互搏结，蕴于肌肤黏膜，而致糜烂、水疱、溃疡等症。

频数分析中以当归、地黄、甘草、牡丹皮、黄芩、赤芍用药频次最高。当归柔肝止痛、补血活血；地黄养阴生津；甘草补益脾气、解毒和中；牡丹皮清热活血散瘀[10]；黄芩清热解毒、燥湿、泻火解毒；赤芍活血化瘀止痛、清热凉血，上述中药多归类于清热凉血药、补虚药、清热燥湿药，符合EOLP 的病因病机。此外，现代药理学研究表明，当归、地黄、黄芩能提高网状内皮细胞功能，加强单核巨噬细胞吞噬作用，可增强机体免疫力，避免本病反复发作。同时，当归对已形成沉积的抗原抗体复合物还具有促进吸收和消除的作用，利于组织修复。赤芍、当归亦能降低血液黏稠度，改善毛细血管通透性以及微循环[11]，有助于口腔黏膜损害的修复。上述作用可能是此类中药治疗EOLP 的关键所在。

中药的性味归经结果显示，药味以甘、苦味为主。苦，清泄火热、燥湿，多用于湿热蕴结、寒湿滞留等病证，EOLP 尤其是表现为脾虚湿热型的病患往往湿热蕴结，需解毒降火、驱邪解热，苦则能清热泻火、坚固营阴。甘，滋补和中、调和药性及缓急止痛，EOLP 表现为气血亏虚证的，一般需益气养血，甘则能调和脾胃、营血、扶助正气。药性以寒性为主，EOLP 的病机为肝郁气滞、气郁化火，湿热与火熏灼口腔引发本病症，故应多用寒性药解毒、降火。归经以归肝经居多。肝有调畅脏腑气机、调理情志的功能，若情志不遂，肝失疏泄，导致相应脏腑功能失调，内热蕴积，火热上蒸可致口腔破溃糜烂出血，现代医学研究证实EOLP 患者焦虑、抑郁水平较高[12]，临床上情志焦虑抑郁常见于肝郁气滞、肝郁脾虚等证，肝被认为是情志因素致病机制的核心之一，表明肝与EOLP 的病理演变密切相关。

二项关联分析显示，支持度最高的药对为地黄-枸杞子，地黄为清热凉血药，能够益阴愈疮、养阴生津，枸杞子滋补肝肾，两药配伍具有清热凉血、益气养阴之功，如愈疡止痛汤[13]含此配伍。药对牡丹皮-薏苡仁中，薏苡仁健脾利湿，渗湿排脓[13]，牡丹皮可泄血中伏火、清热活血，两者配伍具有活血化瘀、清热利水的功效，如疏肝健脾方[14]含此配伍。三项关联规则分析中，支持度较高的药组：黄芩-牡丹皮-当归、黄芩-地黄-当归、黄芪-牡丹皮-当归等，此类配伍为黄芩、当归与清热凉血药联用，黄芩清热燥湿、泻火解毒；当归补血活血、柔肝止痛，与清热凉血药诸药合用，共奏疏肝健脾、滋阴降火、活血通络之效，如逍遥散[14]和清热化瘀解毒汤[15]有此配伍。药组黄芪-牡丹皮-当归，黄芪补脾肺之气，以益生血之源，诸药合用具有祛邪扶正、活血化瘀之功，如化瘀清热汤[16]含此配伍。上述药组中均含有清热凉血药、活血化瘀药，与EOLP 脾气虚弱为其本、湿热血瘀为其标的根本病机相一致。

聚类分析组方1 中知母清热泻火；麦冬养阴生津；白鲜皮、地黄、栀子联用清热解毒，消肿止痛；柴胡、香附疏散退热，疏肝行气；枸杞子滋补肝肾。诸药合用具有养血健脾、疏肝清热的功效[17]。组方2 中陈皮调气理气，健脾燥湿；白术益气健脾；茯苓健脾补中，清热利水。诸药合用具有疏肝理气、健脾和胃的作用，此方多见于疏肝健脾方[18-20]等方剂。组方3 中黄柏、黄连、石膏清热燥湿，泻火解毒；薏苡仁、厚朴及藿香燥湿健脾；山药、泽泻补益肝肾；白花舌蛇草清热利尿，消肿止痛；半夏辛温燥湿；连翘清热解毒，消肿散结；野菊花对皮肤霉菌有抗菌作用。诸药合用共奏清热解毒、散结消肿止痛之功。组方4 中蒲公英、大黄清热解毒；黄芪、玄参益气养阴扶正；黄芩清热解毒祛湿；白芍平肝止痛。诸药合用具有养阴清热的功效[21]。组方5 中红花、桃仁活血化瘀；金银花清热解毒；丹参、赤芍、川芎活血散瘀通络。诸药合用具有清热化瘀凉血的功效，此组方多见于活血化瘀方[22-23]等方剂中。组方6 中地黄益阴愈疮，养阴生津；当归、牡丹皮活血通络，散瘀止痛。诸药合用具有养阴生津、活血祛瘀的功效[24-25]。依据数据挖掘技术可较客观地分析中药治疗EOLP的应用规律，为新方剂或中成药的开发及应用提供理论依据，但其结果仅是对临床数据的提炼，具有一定的局限性，应根据患者的病情进行科学加减，以保证个体化治疗。