持续气道正压通气改善阻塞性睡眠呼吸暂停合并2型糖尿病的研究进展

魏红霞 任寿安

2. 030001 山西，山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种因睡眠时上气道反复塌陷阻塞引起呼吸暂停、低氧血症及睡眠片段化的慢性呼吸系统疾病[1]，全世界约有10亿人受到影响[2]。OSA与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肺动脉高压、肺心病、心脑血管疾病如冠心病、高血压等密切相关[2]，慢性间歇性缺氧(chronicintermittenthypoxia，CIH)是其特征性的缺氧方式。目前关于OSA的发病原因尚未完全明了，该疾病常伴有夜间打鼾、夜尿增多、睡眠结构紊乱、晨起头痛、口咽干燥、白天嗜睡等现象，严重影响了患者的睡眠质量和生活质量。OSA的严重程度由呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)来衡量，AHI反映了每小时睡眠中的呼吸暂停/低通气次数，其中AHI<5次/h为正常，AHI 5次～15次/h为轻度，AHI 15次～30次/h为中度，AHI>30次/h为重度[3]。在过去的几十年里，中至重度OSA的发病率有所上升，女性约为23.4%，男性约为49.7%，部分原因是由于肥胖人口的增多[4]。肥胖与T2DM和OSA的发生密切相关[5]，随着肥胖人群数量的增加，OSA和T2DM的患病率也逐步增加。已有研究[6]发现在排除肥胖等混杂因素的前提下，OSA与糖代谢的改变有关，包括胰岛素抵抗和糖耐量受损。目前持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是临床上首选的治疗OSA的方法，本文针对CPAP治疗OSA合并T2DM进行探讨，将CPAP治疗对胰岛素抵抗、胰岛素敏感性、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、平均血糖水平、夜间血糖水平以及糖尿病的预防等方面的影响进行总结。

OSA与T2DM的关系

OSA与T2DM密切相关，且两者常相伴发病。肥胖是OSA和T2DM的危险因素[5]，近年来，随着肥胖人群的日益增长，这两种疾病的患病率都将进一步上升。有研究[4]表明，OSA是T2DM发生的独立危险因素，患有OSA的患者，其T2DM的发生风险较未患OSA的患者增加1.35倍；此外，OSA在患有T2DM的成年人中非常普遍，患病率估计在58%～86%。重度OSA患者有更高几率患有T2DM, 不论其年龄和体重指数(Body Mass Index ,BMI)水平如何[7]。最近的一项长期回顾性临床队列研究(平均随访7.3年)报告[8]表明，中度及重度的OSA患者糖尿病发病风险增加，而定期使用CPAP会大大降低这一风险。在另一项研究中，Aronsohn等[9]对60例疑似合并OSA的T2DM患者进行研究发现，77%的患者合并OSA，38%为中重度OSA；另外，T2DM 合并轻度OSA组患者的糖化血红蛋白(HbA1c)平均值要比T2DM未合并OSA组高1.49%，这种差异在T2DM合并重度OSA组中更为明显，比T2DM未合并OSA组高3.69%。

睡眠时上呼吸道阻塞是OSA的重要特征，部分性阻塞导致低通气，完全性阻塞导致呼吸暂停。打鼾是由于气流通过狭窄的上呼吸道引起的，它被认为是OSA的替代标志。最近一项横断面研究的荟萃分析[10]发现，与不打鼾者相比，打鼾者发生糖尿病的相对危险度为1.37(95%CI:1.20～1.57，P<0.001)，尽管可能存在性别差异。心血管健康研究[11]表明，OSA的症状如白天嗜睡、呼吸暂停和打鼾等，均与空腹血糖水平升高、餐后2 h血糖水平升高和胰岛素敏感性降低有关。

OSA引起的呼吸紊乱会导致一系列病理生理紊乱，包括睡眠片段化、自主神经系统激活和间歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)，继而通过以下四个途径引起T2DM：(1)激活交感神经系统，从而释放肾上腺素和去甲肾上腺素等反调节激素[12-13]；(2)引起下丘脑-垂体-肾上腺轴改变；(3)增加氧化应激、激活炎症反应通路，触发炎症细胞因子(如TNF-a和IL-6)的产生，这些细胞因子参与胰岛素抵抗的形成[12-13]；(4)引起脂肪因子，如抵抗素、脂联素和瘦素等的改变，此类脂肪因子表达失调会导致胰岛素抵抗和糖耐量受损，这将会促进肥胖以及糖尿病相关心血管并发症的发生[14]。以上途径均会导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，引起T2DM的发生[15-16]。

T2DM本身也可能导致OSA的发生发展。有研究[5,17-19]表明，T2DM与OSA风险增加之间存在关联，这种关联可能是由自主神经功能障碍介导的。自主神经功能障碍，会导致中枢化学感受器对高碳酸血症的反应性增加，从而使患者出现周期性呼吸和中枢性睡眠呼吸暂停。事实上，与没有自主神经功能障碍的T2DM患者相比，有自主神经功能障碍的T2DM患者有更高的OSA患病率、更严重的OSA、更长的睡眠呼吸紊乱持续时间以及更严重的血氧饱和度降低[19]。此外，T2DM也可以通过增加氧化应激，进一步促进OSA的发展，这反过来又会导致结构神经损伤和功能障碍，并促使自主神经功能障碍恶化。总之，各种可能的致病机制，提示OSA与T2DM之间存在双向关系[19]。

CPAP对 OSA合并T2DM的治疗作用

CPAP是OSA的金标准治疗方法，可产生正向气压扩张患者的气道，使呼吸道保持通畅，有效改善夜间打鼾和呼吸暂停，从而避免或减轻血氧降低对全身各个组织系统造成损害，极大提高了患者的睡眠质量和生活质量,对缓解OSA有显著疗效。OSA的严重程度与胰岛素抵抗的增加和胰岛素敏感性的降低有关，胰岛素抵抗可通过胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)来衡量，胰岛素敏感性可通过定量胰岛素敏感性指标(quantitative insulin check index，QUICKI)来评估。

Grimaldi等[20]研究发现，血糖控制不良与快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠期间阻塞性呼吸事件的频率有关，但与非REM睡眠无关。在健康成人中，REM睡眠约占总睡眠时间的20%，主要集中在睡眠时间的后半段。从关灯开始使用CPAP 3h或4h将分别只覆盖25%或40%的REM睡眠，而REM睡眠期间的大多数阻塞性呼吸事件并不能得到有效的处理。相比之下，使用CPAP 7h可以覆盖87%的REM睡眠。这项研究可能对夜间使用CPAP治疗的建议时间有重要指导意义。

迄今为止，国内外关于CPAP治疗OSA合并T2DM的相关研究较多，但不同研究之间的结论存在较大差异，本文将从以下几个方面介绍 CPAP 治疗OSA合并T2DM的治疗效果。

一、CPAP对胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的影响

近期，Mokhlesi等[21]对 12名OSA合并T2DM的患者进行了为期一周、平均每晚8h的CPAP治疗，并检测了治疗前后的24 h平均血糖、胰岛素水平。在受控条件下，24h内每15min～30min采集一次血样。治疗前后，24h平均血糖，由(153.2±33.0)mg/dL降至(139.7±24.2)mg/dL(P=0.005)，胰岛素水平无明显变化，表明患者血糖控制的改善是在血清胰岛素水平没有显著变化的情况下实现的，说明CPAP治疗降低了空腹胰岛素抵抗。

Martínez-Cerón等[22]进行了一项为期6个月的随机对照试验，50名OSA合并T2DM且连续两次测定HbA1c≥6.5%的患者被随机分为CPAP治疗组(n=26)和对照组(n=24)，其平均BMI为32.5kg/m2，平均年龄61岁，平均Epworth嗜睡量表( epworth sleepiness score，ESS) 评分为 7.7分，平均AHI为32.1次/h。实验进行3个月后，与对照组相比，CPAP治疗组受试者在HbA1c、空腹血糖和空腹胰岛素方面没有明显差异，但是QUICKI有了显著改善；CPAP治疗组在6个月后，HbA1c、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR和QUICKI值与对照组相比显著降低。这表明CPAP治疗在早期便能够显著改善胰岛素敏感性，而血糖水平的改善依赖于CPAP治疗时间的延长。

根据美国糖尿病协会的标准，满足空腹血糖水平100～125mg/dL、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖140～199mg/dL和/或HbA1c值在5.7%～6.4%之间的患者被诊断为糖尿病前期[23]。Pamidi等[24]对39名糖尿病前期患者进行了为期2周的随机对照实验(8h/d)，其中26名患者进行夜间CPAP治疗，13名患者则口服安慰剂，与对照组相比，CPAP治疗组的胰岛素敏感性有显著改善。Romina等[25]进行的一项荟萃分析表明，CPAP治疗不仅可以阻止OSA合并糖耐量受损患者的代谢紊乱，并使其逆转，还可以提高HOMA-IR，以及可能降低T2DM的发病风险。Chen等[26]通过评估非糖尿病和糖尿病前期OSA患者经CPAP治疗后HOMA-IR的基线变化，来证明CPAP治疗对T2DM发病风险的影响，研究发现与对照组相比，CPAP组HOMA-IR的降低幅度更大；然而，与对照组相比，CPAP治疗并没有导致空腹血糖或空腹胰岛素水平的显著降低；该研究的发现支持在非糖尿病和糖尿病前期OSA患者中使用CPAP，以减少HOMA-IR的变化，并可能降低患者发生T2DM的风险；且CPAP治疗可能会潜在地限制IH引起的慢性炎症和氧化应激，从而延缓糖尿病前期向2型糖尿病的进展。

二、CPAP对HbA1c的影响

HbA1c是糖尿病患者长期血糖控制的一个指标，其百分比与T2DM患者OSA的严重程度呈正相关[27]。HbA1c水平的降低已被证明能够减少T2DM相关的大血管和微血管并发症的发生风险[28]。CPAP对HbA1c的影响可能与CPAP的治疗时间有关，Gallegos等[29]报告称只有在长期使用CPAP(3个月以上)，HbA1c水平才能有所改善。

Lam等[30]对64例OSA合并T2DM患者进行了为期3个月的随机对照研究，患者被随机分为CPAP治疗组(n=32)和对照组(n=32)，其平均年龄为(55.0±9.6)岁，平均BMI为(29.9±5.3)kg/m2，HbA1c平均为(8.1±1.1)%，AHI平均为(45.3±23.2)次/h，平均每晚CPAP治疗(2.5±2.3)h，结果显示与对照组相比，CPAP治疗组的HbA1c无显著变化。排除在服用药物或饮食上有变化的患者后，CPAP治疗组在治疗前后(n=27)HbA1c由(8.0±1.2)%降至(7.7±1.3)%(P=0.018)，而对照组(n=26)无明显变化，此时再将两组进行比较，HbA1c显著改善，改善率为0.4%(-0.7～-0.1；P=0.027)。这说明血糖控制的效果可能很容易被服药和饮食方式的改变所掩盖。

Malik等[31]研究发现，59%的T2DM合并OSA患者通过CPAP治疗后，HbA1c明显降低，血糖控制得到改善。然而，在另外两项研究中却得到了相反的结论，Iftikhard等[32]进行的一项芸萃分析评估了CPAP对OSA患者HbA1c的影响，汇集了8项研究(1项随机对照研究和7项观察研究，包括前瞻性和回顾性研究)的数据，结果显示CPAP治疗对HbA1c没有显著影响；Feng等[33]的研究也得出了相似的结论。

三、CPAP对平均血糖水平和夜间血糖水平的影响

Mokhlesi等[34]将19名OSA合并T2DM患者进行双盲随机对照试验，在睡眠实验室的夜间监护下，分为CPAP治疗组(n=13)和对照组(n=6)治疗1周( 8h/d)，使用间隔15～30min的24 h采血技术，两组受试者每天有相同的膳食。结果发现， 1周后 CPAP治疗组与对照组的24 h平均血糖水平下降程度分别为(-13.7±3.6)mg/dL 及(-2.9±1.4)mg/dL(P=0.013)，24 h平均胰岛素水平的下降程度分别为(-25.8±16.5) pmol/L 及(28.4±21.6)pmol/L(P=0.071)，24 h平均血糖水平的下降与24 h平均胰岛素水平的下降趋势相关。夜间血糖水平的改善最为显著，导致早晨空腹血糖水平降低。重要的是，CPAP对基线血糖控制不良的受试者益处更大。总之结果表明，接受CPAP治疗的患者24 h平均血糖水平和夜间血糖水平均显著降低。

Loffler等[35]进行了一项睡眠呼吸暂停心血管终点(SAVE)试验，将2687名年龄在45～75岁之间患有OSA合并稳定心血管疾病的参与者随机分成CPAP治疗加常规护理组(CPAP组)和单独常规护理(常规护理组)。为了研究CPAP对血糖控制和2型糖尿病风险的长期影响，在其子研究中共纳入了 888名参与者(274名参与者患有T2DM，452名患有糖尿病前期，162名既无糖尿病前期也无T2DM)，平均每晚CPAP治疗(3.5±2.3)h，平均随访时间为4.3年，这是迄今为止规模最大、持续时间最长的随机临床试验。该研究结果显示，在已知T2DM患者中，CPAP组与常规护理组在血糖及HbA1c方面没有显著差异，此外在糖尿病前期或新诊断的糖尿病患者中也没有发现显著差异；但接受CPAP治疗T2DM女性患者中CPAP组血糖水平比常规护理组低18.6 mg/dL，说明性别可能会影响CPAP的治疗效果。本研究结果为进一步了解OSA与糖代谢的因果关系提供了重要依据，潜在的性别差异效应值得进一步研究。

四、CPAP与糖尿病的预防

最近，一项研究[36]定量评估了OSA并发T2DM的风险，结果表明OSA患者患T2DM的风险与正常人相比增加了40%，此外还发现OSA与T2DM发病风险呈线性关系，随着AHI值每增加5次/h，并发T2DM的风险增加8%。这提示应及早发现和治疗OSA，预防T2DM的发生。CPAP治疗可能会潜在地限制间歇性缺氧引起的慢性炎症和氧化应激，从而延缓糖尿病前期向2型糖尿病的进展[25]。基于CPAP可改善非糖尿病患者的胰岛素抵抗，CPAP干预有潜力作为一种预防措施来降低T2DM的发病风险。此外，生活方式的改变、体重的减轻、血脂和血压的控制等也可辅助预防T2DM的发生。

讨 论

OSA的特征是睡眠中反复出现上气道阻塞，导致特定的生理障碍，包括睡眠碎片化和CIH,这将导致一系列与交感神经系统激活、氧化应激、全身炎症和脂肪因子变化相关的生理改变，从而引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，增加发生T2DM的风险。但OSA导致T2DM的机制尚未完全阐明，希望进一步的研究能够发现这两种疾病之间更具体的病理生理途径，从而指导临床医生在干预时间和干预方式上改善患者的预后。

CPAP可作为糖尿病前期患者的预防性、非侵入性治疗，可能预防或延迟T2DM的发生。长期CPAP治疗OSA可显著改善T2DM甚至糖尿病前期患者的糖代谢和血糖控制，但要达到这一结果，必须坚持CPAP的长期治疗。尽管CPAP治疗对整体血糖控制的影响研究结果存在较大差异，但考虑CPAP的其他潜在益处支持其在OSA合并T2DM患者中的应用，如可使患者血压降低[37],炎症标志物减少[22]，嗜睡减少[38]，生活质量改善[37]和医疗资源使用减少[39]等。

临床医生应该了解OSA和T2DM的临床相关性，及时诊断和干预这两种疾病，同时提倡患者养成健康的生活习惯，如运动、合理饮食和戒烟等。未来还需设计精心的临床试验，检验CPAP疗法在减缓糖尿病前期向T2DM发展方面的作用。