大气细颗粒物的暴露对特发性肺间质纤维化发病机制的影响

王伟 车春莉

特发性肺间质纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF)是一种慢性、进行性、不可逆性间质性肺部疾病，其生存期短，预后差。IPF的发生与环境密切相关，大气污染中的细颗粒物(PM2.5)作为现代空气污染的主要危害物，其对空气质量和人体健康的影响越来越受到关注，近年来PM2.5与人类IPF疾病的发生已成为国内外研究的热点，本文就PM2.5的暴露与IPF发病机制的研究作一综述。本综述将从PM2.5的暴露对IPF调控机制方面，阐述PM2.5影响下参与IPF发病的相关机制。

特发性肺间质纤维化

特发性肺间质纤维化是一种以呼吸困难和肺功能逐步恶化为特征的慢性肺部疾病。研究显示[1]，在国内IPF的平均发病年龄为66岁，年龄在70～80岁之间为发病高峰期，且男性稍多于女性。目前IPF病因尚未明确，起病隐匿，预后较差，呈现出不可逆性发展，确诊后中位生存期为2～3年[2]。1990年—2000年，中华医学会呼吸病学分会对IPF调查发现：IPF病例数有明显增加趋势[3]。2015年一项关于IPF全球发病率的统计结果表明，IPF的发病率正在逐年增高，发病率从最开始的0.2 /10万人升高至97.5/10万人[4]。针对IPF的治疗药物现主要有吡非尼酮、尼达尼布两种。这两种药物虽然可以延缓该病的进展速度，但并不能治愈此病。肺移植仍然是唯一有潜力改善存活率的治疗方法[5]，但肺移植存在供体不足的问题，且成本高昂，致使患者经济负担加重。此外，肺移植本身也存在着术后排异反应等问题，并不能保证对IPF患者进行有效的根治。目前关于IPF发病的真正原因及具体机制尚未明确，但众多的研究表明PM2.5的暴露与IPF的发生密切相关。

大气细颗粒物(PM2.5)

PM是评价某一地方空气质量的重要指标，其大小变化很大。按照空气动力学直径大小划分，将空气动力学直径小于2.5μm的细颗粒物记为PM2.5。作为一种大气污染物的混合物，PM2.5具有粒径小，比表面积大，吸附能力强，在空气中持续时间长等特点，这些特点使得PM2.5能随着呼吸运动进入肺泡甚至血液循环[6]。PM2.5的来源主要分为两类：自然来源和人为排放。自然来源包括：地面的尘埃、海盐、花粉、真菌孢子以及火灾产物等。人为排放包括：汽车排放的尾气、化石燃料的燃烧以及工业生产活动中的挥发物等。研究显示，人为排放是PM2.5的主要来源[7]。在PM2.5构成方面，其主要由有机碳和元素碳包裹着多种有害物质组成。依据化学组成成分不同，PM2.5主要分为无机成分(如重金属和过渡金属)、有机成分(如多环芳烃)和生物成分(细菌、真菌和病毒)[8]。流行病学调查显示[9]，PM2.5的暴露会危害人体的多个器官，甚至会导致全身不良反应，其中最常见的是呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘以及肺癌的发生，近几年，国内外的研究者发现，PM2.5的暴露与IPF的发生相关。

PM2.5与特发性肺纤维化相关性

近年来，随着大气污染的越发严重及肺间质纤维化发病率的逐年增高，越来越多的研究者重视PM2.5与IPF之间相关性的探索，多项研究发现，PM2.5的暴露会影响IPF的发生发展。

动物实验表明，PM2.5的暴露可诱发小鼠肺间质纤维化。Hu等[10]研究发现，随着PM2.5暴露时间的延长，小鼠肺组织可见肺泡间隔增宽，间质内大量胶原沉积，促纤维化细胞因子TGF-β水平升高，导致纤维化的形成。Chao等[11]通过检测小鼠肺组织病理切片发现，与对照组小鼠相比，暴露于PM2.5环境下的小鼠肺组织中转化生长因子β1、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9、纤维连接蛋白显著升高，表现出更明显的纤维化。Liu等[12]进一步证实，PM2.5的暴露与肺纤维化的发生相关。

虽然目前PM2.5的暴露导致IPF发生的机制尚未清楚，但总结国内外的研究发现，PM2.5可调控如下四种机制：氧化应激、炎性损伤、细胞凋亡以及IPF发生相关的差异基因。

PM2.5参与IPF发病过程

一、PM2.5与氧化应激

氧化应激作为IPF形成的一种重要病理过程[13-14]，其机制在于当机体处于外界环境刺激下，身体内活性氧(ROS)的生成，超过了细胞或组织的清除能力。致使活性氧自由基滞留增多，从而使得体内氧化与抗氧化作用失衡。这种氧化应激状态会通过诱导基质交联反应来介导组织中的纤维化效应，最终导致IPF的发生。

研究表明，PM2.5的暴露会调控氧化应激状态。镍(NI)离子是PM2.5的组成成分之一，长期吸入镍，会导致肺纤维化的发生[15]。其机制在于：镍离子通过呼吸系统进入肺内，激活炎症细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞。被激活的炎症细胞会在下呼吸道聚集，释放有害的ROS，从而引起氧化应激损伤。氧化还原敏感核因子(Nrf2)是一种抗氧化因子，有研究显示，Nrf2的表达减少，是肺纤维化进展的一个促成因素。Chitra等[16]发现，PM2.5暴露后可使Nrf2发生核易位，降低细胞的抗氧化能力，同时激活血红素加氧酶1以及谷胱甘肽-S-转移酶，增强氧化应激损伤。Wang等[17]利用动物模型发现，PM2.5的暴露可诱导小鼠肺纤维化，且纤维化的发生可能与PM2.5参与的氧化应激有关。该研究发现，暴露于PM2.5环境下的小鼠体内Prdx5表达会下调。Prdx5是一种抗氧化酶，可以减少过氧化氢、烷基过氧化氢和过氧亚硝酸盐[18-19]，当Prdx5表达下调时，小鼠则会表现出更明显的氧化应激过程。因此推测Prdx5的减少可能是PM2.5暴露诱导氧化应激损伤的原因之一。PI3K/AKT信号通路在IPF的发生中有重要作用[20]，严超等[21]通过建立大鼠PM2.5长期暴露模型发现，细颗粒物，能通过激活PI3K/AKT信号通路，引起活性氧自由基生成增加，诱发氧化应激。

二、PM2.5与炎性损伤

炎症反应是对受到有害刺激的组织进行反应的过程，它通过免疫细胞保护人体，其本质是机体抵抗有害刺激的一种保护机制，而当炎症反应被过度激活时，则会对机体造成炎性损伤。有学者对PM2.5的核心成分碳黑纳米颗粒(CBNP)研究发现[22]，CBNP通过促使NLRP3炎症小体聚集，诱发持续的肺部炎症，导致肺纤维化的发生。Zou等[23]发现，PM2.5的暴露可诱发肺纤维化。其机制可能是PM2.5的暴露引发促炎因子IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α的积聚，抑制炎性因子IL-2的产生，激活炎症反应，进而触发肺上皮细胞和成纤维细胞的死亡导致肺间质纤维化的发生。此外，Gu等[24]利用小鼠模型发现，PM2.5可诱导小鼠肺损伤，其机制可能与TGF-β1/Smad信号通路激活，进一步活化NF-kB引发炎症反应有关，而TGF-β1/Smad信号通路是IPF发生的经典信号通路。段争等[25]研究发现，PM2.5暴露可促使TOLL样受体(一类天然免疫模式识别受体)中TLR2、TLR4表达上调进而促进白介素IL-6、TNF-α及TGF-β1分泌，增加炎症级联反应，增加大鼠肺纤维化的发生。

三、PM2.5与细胞凋亡

细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种，是一种基本的生物学现象。细胞凋亡在维持组织内稳态、胚胎发育和疾病发生中起着至关重要的作用。但如果细胞凋亡过程出现紊乱，也会导致许多疾病的发生。研究发现，PM2.5的暴露可诱导炎性细胞浸润和肺泡细胞自噬，改变肺泡上皮细胞周期，诱导细胞凋亡。Deng等[26]发现，PM2.5可以激活肿瘤坏死因子-α信号通路，调控p53、B细胞淋巴瘤2(Bcl2)和Bcl2相关蛋白的转录，从而导致肺泡上皮细胞的凋亡。Liu等[27]研究显示，厨油烟来源的PM2.5可通过内质网应激途径诱导原胎肺泡II型上皮细胞凋亡，且随着PM2.5暴露时间的延长，细胞凋亡也会增加。肺泡II型上皮细胞是维持上皮细胞稳定的重要成分，研究发现，该成分的缺失与IPF的发生相关[28]。

四、PM2.5与IPF发生相关的差异基因

差异基因(differential gene)，是指一个基因在RNA水平处在不同环境压力、时间、空间等方面下，在不同组织中表达发生明显变化的基因。有研究表明，PM2.5的暴露会影响与IPF相关的基因差异表达。目前关于PM2.5是如何调控基因差异表达，进而引发IPF的研究尚未清楚，但结合国内外研究发现表观遗传学机制比如基因甲基化、组蛋白修饰等，是PM2.5参与基因异常表达从而影响IPF的关键中介。Baccarelli等[29]发现，PM2.5可通过诱导人支气管上皮细胞CpG位点的基因组DNA差异甲基化表达。在该研究中，基因组DNA差异甲基化表达，导致了与IPF发生相关的CD46、CD73 (NT-5E)基因表达异常。PM2.5的暴露也会影响组蛋白发生乙酰化改变，研究表明，组蛋白乙酰化缺陷可导致COX2和趋化因子IP-10基因表达下调，这两个基因是抗纤维化基因，该基因的下调会导致IPF的发生[30-31]。

结语与展望

作为一种特殊的间质性肺疾病，IPF的生存期短、预后差，且目前尚无有效的治疗方法。随着大气污染逐渐加重，PM2.5暴露对呼吸系统疾病的影响越来越受到重视。大量研究表明，近年来IPF发病率逐年升高。本综述选择了IPF发生的四种主要机制，通过研究PM2.5暴露环境下如何参与调控这四种机制的发生过程，从而为IPF的早期干预提供新的思路。但目前关于PM2.5的暴露对IPF发病机制的研究有限，仍需要进一步探索。