慢性HBV感染免疫耐受期患者应选择性进行抗病毒治疗

陈新月，宋爱心

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病中心一科，北京 100069

在HBV高度流行的亚太地区，尤其是我国，HBV感染的主要途径是围产期传播或垂直传播，新生儿或低幼龄儿童在感染HBV后有相当高的比例会发展为慢性感染，进入所谓的“免疫耐受期”[1-2]，这一时期可持续几年甚至几十年之久。鉴于HBV免疫耐受期的治疗难度以及目前药物治疗的效果，过去很长一段时期内，国内外大部分指南和专家对免疫耐受期患者不建议抗病毒治疗，认为这一时期肝损伤较轻，疾病进展缓慢，治疗后可能效果不佳。目前为止，免疫耐受的概念仍被大多数学者认同。但从2015年开始，有学者认为目前缺乏有意义的免疫学数据来支撑“免疫耐受”的概念。多项研究[3-5]提示，免疫耐受期可能只是表面上的“风平浪静”，相当一部分患者实际存在明显的肝脏炎症及纤维化，在长期随访中疾病仍持续进展，最终导致肝脏终末期病变等不良结局。在免疫耐受期患者中，影响肝细胞癌(HCC)发生的危险因素并不比免疫清除期少[6]，因此不应对“免疫耐受”掉以轻心，及时干预可能有助于改善患者预后。

近2年相关指南开始对乙型肝炎治疗采取相对积极的态度，对免疫耐受期是否治疗也提出了不同的观点。基于目前HBV感染免疫耐受期的相关研究进展，笔者认为对此类患者不应只观察而不予治疗，即使在目前抗病毒药物有效性局限的情况下，也可以尝试对部分患者开展治疗，但治疗人群不易扩大，且应在有经验的专家指导下进行。尽管目前尚无大样本随访研究证据，但临床上相关不良结局的个案值得反思。笔者中心曾接诊1例青年女性患者，其有乙型肝炎家族史但无HCC高危因素，长期随访生化学、影像学指标均未提示疾病进展，故未予抗病毒治疗。但在该患者38岁、妊娠3个月时查出HCC，这一结局令人无法面对。此类病例发生概率虽小，但对于发生的家庭却是毁灭性打击。此外，笔者在临床中也观察到，免疫耐受期患者因胆结石、胆囊炎等行腹腔镜手术，术中发现肝脏表面已有较多结节，此类教训已经超过10余例。由此可见，影像学及无创性检查有一定滞后性，可能造成部分患者诊断失误，治疗延误。

因此，笔者更倾向于对免疫耐受期患者的治疗持积极态度。建议以下几类患者优先考虑治疗：(1)愿意接受肝穿刺检查，经查明确病情者；(2)对于有肝硬化、HCC家族史的高风险人群，可以不限年龄和性别，积极开展治疗；(3)通过对免疫耐受期患者密切随访，综合其生化学、B超、FibroScan等检查结果发现有疾病进展者，立即开始治疗。一旦开始治疗，笔者认为有以下几点需要与患者充分沟通并达成共识：(1)限于目前免疫耐受期的治疗难度可能无法达到“夺金摘银”(获得HBsAg清除及HBeAg转换)，治疗目标是着眼于对远期预后的改善，可延缓肝硬化、HCC的发生，在等待新药面市过程中保持良好的肝脏基础，进而获得可能治愈的机会；(2)应选用强效、高耐药屏障的抗病毒药物作为基础，长期用药，对于部分应答效果较好的患者，也可考虑联合免疫调节药物(如聚乙二醇干扰素)，使部分患者不仅获得病毒学应答，也可获得血清学应答；(3)告知良好的服药依从性与治疗效果密切相关，可避免应答不佳甚至耐药的发生；(4)即使开展相应治疗，并不代表进入了“保险箱”，仍需定期、长期随访。

综上所述，笔者认为可以对部分免疫耐受期患者开展抗病毒治疗并进行相应的临床及基础研究，为进一步扩大相关治疗人群积累临床经验并提供循证医学证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈新月负责整体思路和修改文章关键内容；宋爱心负责起草文章。