合成生物学

合成生物学是21世纪生物学领域的新兴交叉学科，其在阐明生物合成基本规律的基础上，通过人工设计新的生物系统或改造旧的生物代谢过程， 从而实现新的功能或新物质合成。化妆品原料是化妆品创新的源头，合成生物学的发展给化妆品中活性成分的获取以及新原料的开发带来无限可能。

生物科技的发展经历了从第一代基础发酵时代、第二代微生物定向发酵时代，再到如今发展迅速的第三代——合成生物学时代。合成生物学将会是引领未来的颠覆性技术，它让生物科学突破生命发生与进化的自然法则，打开了从非生命物质向生命物质转化的大门。生物科技的发展升级，大幅度降低了人类获得生物活性物质的成本。

01引领未来的颠覆性技术：合成生物学

合成生物学是以工程化设计为理念，利用基因编辑技术、计算机模拟技术、生物工程技术和化学合成技术等对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成的一门新兴交叉融合性学科。作为一门交叉学科，合成生物学不仅包含了基因工程、蛋白质工程等传统学科，同时结合了系统生物学、化学、工程学等其它学科的研究思路，旨在设计与制造以生物为本质的组件与体系，使其达到人类的需求。其研究不仅可以使人们对生命科学中的遗传、发育、疾病、衰老以及进化等现象进行深入的探索与解析，同时还可以通过执行一些特殊的生物功能对生命系统进行再加工。合成生物学的崛起突破了生物学“格物致知”的传统研究方式，提出了“建物致知”的全新理念，通过建造生物体系了解生命，通过创造生物体系服务人类。

02合成生物学原理

合成生物学引入工程学理念，对基因及其所编码的蛋白表述为“生物元件”或“生物积木”;对元件所作的优化、改造或重新设计称为“元件工程”;对基因元件组成的代谢或调控通路表述为“基因回路”;将除掉非必需基因的基因组表述为“简约基因组”;结合简约基因组或模式生物、进行功能再设计和优化所获得的细胞称为底盘细胞。具体来讲，合成生物学以工程化的策略为指导思想，以DNA编辑技术为基础。有目的地设计合成标准化的生物元件（具有特定功能的氨基酸/核苷酸序列如，启动子、终止子、阻遏子、增强子等），构建特定的基因回路，再组装成集成系统，最后设计组装具有特定功能的人工生命系统（组织或个体生命等）。

03合成生物学研究内容

合成生物学的主要技术包括：DNA合成技术;DNA组装技术;基因编辑技术;体内定向进化技术——PAGE、RAGE。

合成生物学产业生态覆盖面庞大，不同技术和产业落地方向多元，且都有相当的市场规模。基于此，可以将整个合成生物学产业大致分为上游、中游、下游。其中，上游开发使能技术，包括基因编辑、合成、测序与组学，以及数据相关的技术、产品和服务;中游是对生物系统和生物体进行设计、开发的技术平台;下游是涉及人类衣食住行方方面面的应用开发和产品落地。

合成生物学领域基础研究主要聚焦在6个方面

（1）基因编辑与基因组的合成研究;

（2）合成生物学相关开发平台和数据库的研发和方法介绍;

（3）基因回路的相关研究;

（4）合成生物学理论研究;

（5）基因调控网络构建;

（6）合成生物学使能技术的发展。

04我国合成生物学的发展

作为一门典型的“汇聚”型新型学科，合成生物学在近年来引起了社会及科学界的高度重视。在世界对“合成生物学”研究的大環境下，我国的“合成生物学”研究得到了长足的发展。1990～2010年，我国合成生物学领域的发展处于努力跟跑世界强国的发展态势，在此时间段内的论文产出量约占全球的4.26%。2010年之后，我国在该领域的顶层战略规划加强。2011年年底，国家发布《“十二五”生物技术发展规划》，将合成生物学技术列为需要重点突破的核心关键技术之一。与此同时，构建合成生物理论监督体系、合成生物学领域的长期、短期技术发展路线整体规划已逐渐被提上议程。2011～2019年，我国学术论文产出量约占全球总量的14.37%，可见我国合成生物在论文产出量方面增速明显。2011年至今，学术文献输出情况、研究机构和研究方向等外部信息可表明“我国基本具备能够与实力强国抗衡”的发展态势。据合成生物学创新平台“Synbiobeta”发布的数据来看，2021年或将成为生物学投资创纪录的一年，2021年上半年投资额高达89 亿美元，同比2020年上半年增长近三倍，合成生物学技术的应用开发蓄势而发，专利申请及学术文献量进入快速增长期，投资者对合成生物学领域的高度关注和开发热情，使合成生物学融资额不断攀高。

05化妆品的发展

我国是世界上最早使用化妆品的国家之一。早在几千年前，人们就懂得用“化妆品”来美化自己的容颜。在先秦时期，当时的女性已经开始使用化妆品;近代，我国化妆品一直处于家庭小作坊状态。20世纪初期，我国化妆品生产逐步走向工业化。20世纪80年代，随着人民生活水平的提高，我国化妆品市场呈现出百花齐放的局面。

经过20多年的迅猛发展，被称为“美丽经济”的中国美容化妆品市场，现已取得了前所未有的成就。中国的化妆品市场已成为全世界最大的新兴市场，在短短20 多年里，中国化妆品行业从小到大，由弱到强，从简单粗放到科技领先、集团化经营，全行业形成了一个粗具规模、极富生机活力的局面。随着我国国民收入倍增计划、城镇化战略实施的深入，我国城镇居民总量进一步扩大，人均可支配收入进一步提高，带动了化妆品领域市场规模的持续增加。我国化妆品市场销售规模从2010年的2000多亿元增长到2020年的4000多亿元，成为仅次于美国的全球第二大化妆品消费国。

06化妆品原料的发展

随着全球消费者追求美的趋势愈演愈烈，其对化妆品的需求也在快速增长，化妆品原料市场自然也被牵引着快速增长。化妆品原料作为化妆品整个生命周期的源头，不仅承载着化妆品的主体，其以活性原料为代表的功效添加成分，更赋予了化妆品多样的功效和卖点。化妆品原料根据在化妆品中的不同作用可分为基质原料和辅助原料，基质原料是化学品的主要原料，在配方中占有较大比例，起到主要功能作用;辅助原料对化妆品的功效、成形、稳定、色、香以及其他特性起作用，在配方中用量不大。根据化妆品原料在化妆品中的功能，可将其分为润肤保湿剂、表面活性剂、增稠剂、载体、着色剂与珠光颜料、防腐剂、香精香料、功能添加剂和其他共9 类。我国食品药品监督管理总局发布的2021版《已使用化妆品原料名称目录》中收录8972种化妆品原料，而国际化妆品原料目录收录的INCI名称超过27500个，因此，国内化妆品原料有巨大的发展空间。2021年5月1日起实施的《化妆品注册备案管理办法》中详细规定了化妆品新原料“注册制”和“备案制”的双规制管理制度，从此我国化妆品新原料的开发迎来了春天。

化妆品原料的开发也经历了几个阶段，最开始是从动植物中进行简单提取，其局限是周期长，消耗更多能量、水、土地，提取过程容易污染环境;之后发展为化学合成，但存在着合成路径长、条件复杂、产品得率低、环境污染大等问题;目前是以天然菌种的发酵为主，具备来源天然、生物活性高、安全性高、功效独特等优势。未来则会朝着工程菌种的方向发展，更大幅度提高生产效率、实现可持续发展的最大化。

07合成生物学在化妆品领域的应用

合成生物学通过构建人造细胞工厂，利用合成细胞工厂生产用于医学临床、美容护肤和保健食品的功能性原料，生产的原料可用于护肤品、保健品和生物药品。可开发的化妆品原料种类包括天然产物，如虾青素、白藜芦醇、糖苷、角鲨烯等;工业化学品包括乙醇、丁醇、甘油和有机酸等。开发化妆品原料常用的底盘细胞包括酵母菌、谷氨酸棒状杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和蓝细胞等。利用合成生物学生产化妆品原料的优势包括节约资源、收率高、生产成本低、周期短、保护环境和符合可持续发展理念等。

现已有多种利用合成生物学生产化妆品原料的案例。虾青素是从海洋动物中发现的一种红色类胡萝卜素，其具有超强抗氧化活性，广泛应用于保健食品、药品、化妆品等领域。传统生产虾青素的方法主要利用水产品废弃物以及雨生红球藻等微生物，如图7所示，合成生物学以蓝细菌为底盘细胞，通过表达相关的酶系，极大提高了虾青素生产效率，降低了生产成本。

甘油葡糖苷是在极端干旱的沙漠中，密罗木等植物生产的一种天然防护物，是一种强大的渗透压调节溶质，可以保护细胞免受渗透压、热、干旱以及紫外线等恶劣环境因素等的破坏，因此在化妆品领域中应用广泛。传统生产甘油葡糖苷的方法主要为微生物和藻类在胁迫环境条件下合成。如图8 所示，合成生物学以大肠杆菌为宿主细胞，异源表达肠系膜明串珠菌的蔗糖磷酸化酶基因，构建蔗糖磷酸化酶高效、高量的表达系统。然后通过蔗糖磷酸化酶的特异性转糖苷作用，将蔗糖中的葡萄糖苷配体转移到甘油受体上，合成甘油葡糖苷。合成生物学实现了甘油葡糖苷高效可持续的生产。

08华熙生物与合成生物学

华熙生物坚持长期主义，通过科学和技术的不斷更迭，使得中国的透明质酸产业处于全球领先地位。20世纪70年代，人类第一次从鸡冠中提取透明质酸，最初从1000千克鸡冠中提取1千克的透明质酸，到20世纪90年代，华熙生物在中国第一次用微生物发酵法规模化生产透明质酸，当时的产率是3克/升，经过生产工艺的不断优化，现在发酵产率能达到16～17克/升。21世纪20年代，华熙生物用合成生物学的技术生产透明质酸，可以实现透明质酸“质的突破”，目前实验室可实现的发酵产率达到74克/升。

目前，华熙生物已开始搭建合成生物学实验室，聚焦在功能糖、氨基酸等用于健康和美容的生物活性物质。通过合成生物学平台“造物致用”，在细胞层面构建新的生命体，致力于生产人类所需的生物活性物质，为消费者提供健康的消费品，为人类的生命健康提供强有力保障。

09展望

合成生物学让人类有机会以“上帝视角”去了解生物的进化历程和结构机理，从“格物致知”逐渐跨越到“造物致知”时代。原料的发展是化妆品创新的灵魂，随着科技的进步以及消费者对于化妆品成分及功效的要求，化妆品原料进入了发酵智造的时代，而合成生物学则为稀缺、复杂成分的生产以及新原料的开发带来了无限可能！

郭学平

特约专家

华熙生物科技股份有限公司首席科学家、副总经理

国家科技进步二等奖获得者，吴阶平-保罗･杨森医药研究奖获得者，国务院特殊津贴有突出贡献的中青年专家。

1990年，郭学平在国内率先开始发酵法生产透明质酸研究，1992年成功完成发酵法生产透明质酸小试研究，填补了我国该项技术的空白。郭学平先后承担了国家“八五”和“九五”科技攻关计划、国家火炬计划、山东省重大科技攻关计划等项目二十余项。2011年，郭学平全球首创酶切法规模化生产低分子和寡聚透明质酸，解决了化学降解法所生产的透明质酸结构破坏、分子量分布不均等问题，且降解周期大幅缩短，生产效率显著提高，能耗显著降低。2019年，郭学平“酶切法制寡聚透明质酸盐的方法及所得寡聚透明质酸盐和其应用”技术专利获得第21届中国专利金奖。