抗苗勒管激素和窦卵泡计数不相符对卵巢反应性的预测价值

卜晓萌，张巧利，刘艳君，贾婵维，马延敏，王树玉

(首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科，北京 100026)

在控制性卵巢刺激(COS)过程中，评估卵巢储备功能和预测卵巢反应，以便制定最佳个体化促排卵方案是关键。只有这样，才能获得适量且高质量的卵母细胞，最终产生足够数量的高质量胚胎，提高临床妊娠率。预测卵巢反应的指标有很多，如血清卵泡刺激素(FSH)水平、窦卵泡计数(AFC)和血清抗苗勒管激素(AMH)水平，常用于体外受精(IVF)方案预测卵巢对促性腺激素刺激的反应[1-2]。多项研究表明，在常见的卵巢反应标志物中，AFC和AMH在预测卵巢反应方面表现最好[3-5]，两者多呈正相关。

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AMH是一种二聚体糖蛋白激素，是转化生长因子-β家族的成员。在成年妇女中，AMH完全由窦前和小窦卵泡的颗粒细胞产生，并且与原始卵泡池有很好的相关性[6]。因此，AMH可以反映卵巢储备。AFC指经阴道超声监测下直径为2～9 mm的卵泡数目[7]，这些卵泡在上一个周期的黄体期开始发育，一般提示在COS治疗周期内可能获得的卵泡个数。AMH和AFC之间有很好的相关性，一般情况下，卵巢储备功能良好的患者AMH和AFC值高，卵巢储备功能差的患者AMH和AFC值低。然而，在一些女性身上也存在AMH和AFC值之间的不一致。研究表明，在接受IVF的妇女中，AMH和FSH之间的不一致频率相当高[8]。因此，本研究通过相关病例的回顾性分析，评估血清AMH水平和AFC在IVF治疗中的不一致频率，以及两者不一致时，患者在COS中的获卵数及胚胎情况的差异。

材料和方法

一、研究对象

回顾性分析2020年1月—11月在北京妇产医院生殖医学科进行第一次IVF/ICSI治疗周期的424例患者的临床资料。根据欧洲人类生殖与胚胎学会分类[6，9]标准，卵巢低反应的定义为卵巢刺激方案后收集≤3个卵母细胞，卵巢高反应定义为卵巢刺激方案后收集≥15个卵母细胞，取卵数在4～14个定义为卵巢反应正常。

二、研究方法

纳入标准：(1)拟于我院行首次IVF/ICSI治疗女性患者；(2)采用常规促排方案，如长方案、拮抗剂方案、CC+Gn方案、OC+Gn方案、超长方案、超短方案等进行促排卵治疗并行取卵术；(3)双侧卵巢完整。

三、不同组别患者的促排卵情况

以水稻穗部抽出叶鞘1 cm为标准记录生育期，将生育期及对应株号记录在牌子上并将牌子挂在对应单株上。收获时分单株收获，同时测量并记录对应株高（从地面到最高穗顶部的高度）。收获的单株在挂藏室里阴干后考种，分别考察有效穗数、穗长、每穗粒数、单株粒重、单株干重和千粒重。考种时考察每个单株的所有穗及单穗上所有谷粒。

我国的塑料管道企业主要集中在沿海和经济发达地区，浙江、广东、山东三地的产量之和接近全国总量的40%，而其他地区塑料管道行业发展缓慢，生产企业布局不合理，一些地区产品种类单一，同品质、同品种的产品过于集中。运输成本的增加也影响了塑料管道产品的市场推广。

1.COS方案：根据患者病情特点，对每个患者进行个体化COS治疗。COS启动前，使用阴道超声测定AFC。进入促排卵周期，当2个优势卵泡平均直径达18 mm时，肌肉注射重组人绒毛膜促性腺激素(rHCG，艾泽，默克雪兰诺，瑞士)250 μg，记录扳机日卵泡个数、直径及扳机日E2水平。注射 rHCG 36～38 h 后经阴道超声引导下取卵。取卵术后在显微镜下观察记录卵母细胞个数；受精16～18 h后，在解剖显微镜下检查受精情况，观察到双原核(2PN)的受精卵确定为正常受精。取卵后3 d通过观察胚胎卵裂细胞数和细胞形态评估卵裂期胚胎质量(评估标准：取卵后3 d出现至少8细胞胚胎，并且卵裂球碎片<10%，提示胚胎质量良好，记录可用胚胎数及优质胚胎数)。

根据卵巢反应对AFC和AMH情况进行ROC曲线分析，显示卵巢高反应患者AFC、AMH的AUC面积分别为0.843、0.860，截断值分别为14个、3.98 ng/ml；卵巢低反应患者AFC、AMH的AUC面积分别为0.682、0.713，截断值分别是7个、1.27 ng/ml(图1、2，表1)。

3.分组：采集所有患者进行第一次IVF/ICSI周期的数据，采用操作者特征曲线(ROC曲线)分析变量的预测精度，计算卵巢低反应和高反应AFC和AMH的曲线下面积(AUC)和截断值，并根据AMH水平和AFC值对患者进行分组。

三、统计学分析

本研究纳入424例患者，共424周期。患者年龄23～48岁，中位年龄35岁，不孕年限3(1，5)年，BMI 24.2(22，27.8)kg/m2。

结 果

一、患者的一般情况

Reviewed and edited the manuscript: Berry C,Al-Attar N

二、卵巢高反应及低反应的截断值及分组情况

2.观察指标和生殖激素检测：收集所有患者的基本资料，包括年龄、身高、体重、AFC、不孕年限等；计算COS期间Gn总量、扳机日超声监测直径>14 mm卵泡个数、获卵数及第3天可移植胚胎数；血清AMH值测定采用ELISA方法参照试剂盒(重庆早柒天生物科技公司)中说明书完成，月经第2～3 d的FSH、扳机日血清E2水平采用化学发光方法严格按照试剂盒(西门子医学诊断产品公司)及仪器的说明书进行操作。

图1 AMH和AFC对卵巢低反应预测ROC曲线

图2 AMH和AFC对卵巢高反应预测ROC曲线

表1 卵巢高反应和低反应的AFC和AMH截断值

根据以上指标将患者分为9组，第1组(n=48)：AFC<7个、AMH<1.27 ng/ml；第2组(n=16)：AFC为7～14个、AMH<1.27 ng/ml；第3组(n=0)：AFC>14个、AMH<1.27 ng/ml；第4组(n=32)：AFC<7个、AMH为 1.27～3.98 ng/ml；第5组(n=152)：AFC为7～14个、AMH 为1.27～3.98 ng/ml；第6组(n=20)：AFC>14个、AMH为 1.27～3.98 ng/ml；第7组(n=1)：AFC<7个、AMH>3.98 ng/ml；第8组(n=68)：AFC为7～14个、AMH>3.98 ng/ml；第9组(n=87)：AFC>14个、AMH>3.98 ng/ml。其中，第1组、第5组和第9组的患者，即424例中有287例(67.7%)患者的AMH和AFC值保持一致，137例患者(32.3%)的AMH和AFC值存在不一致(表2)。

表2 根据AFC和AMH的截断值分组情况

排除标准：(1)既往有卵巢手术史；(2)妇科肿瘤；(3)伴有甲状腺亢进症、高催乳素血症等相关内分泌疾病；(4)3个月内使用促排卵药物(如克罗米芬、来曲唑和促性腺激素)；(5)患有有自身免疫性和遗传病史。

AFC值相同而AMH水平不同的组间比较，发现AMH较高组(第1组对第4组、第2组对第5组、第5组对第8组、第6组对第9组)有较高的获卵率及可移植胚胎率，差异有统计学意义(P<0.05)。在AFC值与AMH水平不一致组别中，卵巢储备功能偏低人群的血清AMH水平较高组比AFC较高组(第4组对第2组)有较高的获卵数[9(4，11)vs.5(2，9)]及可移植胚胎数[4(2，6)vs.3(1，5)]，差异有统计学意义(P<0.05)。卵巢储备功能较好人群的AFC较高组比血清AMH水平较高组(第6组对第8组)有较高的获卵数[11(5，13)vs.10(7，13)]及可移植胚胎数[6(3，7)vs.5(2，6)]，差异有统计学意义(P<0.05)。因第3组和第7组例数过少，没有纳入比较(表4)。

表7显示的是普通教师心理健康的教段差异, 从健康均分可以看出，不同教段教师心理健康水平有显著差异(P<0.01)，高中教师高于小学教师。从各因子得分看，除了在躯体化、强迫症状等两个因子上无明显差异(P>0.05)外，其它7个因子都有显著差异。其中在人际敏感、抑郁、焦虑、偏执、精神病性方面，高中教师显著高于小学教师(P<0.01, P<0.05)；在敌对、恐怖方面，高中教师都显著高于小学和初中教师(P<0.01)，初中教师和小学教师都没有显著差异。

表3 不同组别患者的促排卵情况[M(P25，P75)]

四、不同组别患者获卵数及可用胚胎数的差异

变压器绕组径向变形主要影响的是集总参数模型中的高低压绕组之间的电容。根据实际情况的调查以及对绕组电动力的研究发现,这类故障主要发生在高压绕组的外侧。随着故障程度的增加,高压绕组与油箱之间的电容会减小。根据文献[8]的分析可知,径向变形绕组模型为

因第3组和第7组患者例数分别为0和1，因此比较其余7组患者的促排卵情况。7组患者基础资料及促排卵情况比较，各组间体重指数、不孕年限无显著差异(P>0.05)，而年龄、AMH、AFC、FSH、Gn用量、E2水平、>14 mm卵泡数、获卵数、可用胚胎数存在差异，其中年龄随组别增加存在下降趋势，AFC、AMH、Gn用量、获卵数、可用胚胎数随组别增加有升高趋势(表3)。

陆游在梁益时，总以过去与故乡的美好，而反观反衬当前与他乡的落魄，但他离开西州不久，到了叙州，就开始追忆成都等“西州”的美好生活，所谓“浣花行乐梦西州”(《叙州》之《锁江亭》)，“行乐”与“流落”显然有些冲突。

表4 AMH及AMF不同水平下患者的获卵数和可移植胚胎数比较

讨 论

随着不孕症发生率增多，接受ART治疗的人数逐年升高。对卵巢储备功能及反应性的正确评估有助于对患者提供合理助孕方案，对其获得良好妊娠结局极其重要[10]。目前，AMH、AFC是评估卵巢储备功能和反应性的常用指标[11]。一般来说，随着年龄的增长，AMH和AFC水平均有所下降。而在临床工作中，笔者发现相关指标往往变化不一致。既往有研究报道，1 121例进行IVF治疗的不孕症患者中，有230例(18.11%)患者的FSH和AMH水平变化不一致；结果显示，AMH和AFC正常水平、AFC正常但AMH水平下降、AMH正常但AFC下降、AMH和FSH水平均下降，以上不同组别中卵母细胞产量依次下降。因此，他们认为在AFC与AMH不一致时，正常AFC比正常的AMH水平更重要[12]。

本研究表明，在接受体外受精治疗的患者中，有超过30%的AMH和AFC水平的变化不一致，其发生率与上述文献的报道不同，究其原因，应该与上述研究中将卵巢高反应患者筛除有关。在AMH与AFC不一致的患者中，其中一项值偏低者的卵巢反应性介于AMH和AFC一致的低水平组和正常水平组之间。同样，其中一项值偏高者的卵巢反应性介于AMH和AFC一致组的正常组和高水平组之间。这一发现与我们目前多数现有研究是一致的。由于AMH主要由成年妇女卵巢颗粒细胞分泌，可作为卵泡池大小的指标之一[6]，因此AMH水平直接决定卵巢的反应。但在本研究中在AFC与AMH不一致情况下，卵巢储备功能偏低人群的血清AMH水平较高组比AFC较高组有更高的获卵数及可移植胚胎数，提示在卵巢储备下降时，AMH较AFC更具有预测价值；而在卵巢储备功能较好人群中，AFC较高组比血清AMH水平较高组有更高的获卵率及可移植胚胎率，提示此时AFC更能反映卵巢储备。因此，我们建议在AFC和AMH水平不一致的情况下，若患者卵巢储备偏低，优先考虑以AMH预测卵巢反应；若患者卵巢储备较高，优先考虑以AFC预测卵巢反应。

而AFC和AMH水平不一致的原因可能是由两个预测指标所代表的不同卵泡类型有关。首先，AFC是指月经初期行阴道超声测量双侧卵巢中直径2～9 mm窦卵泡数总和，是预测本周期可募集卵泡的直接指标，能很好预测卵巢的反应性。但AFC的弊端在于具有一定主观性，受检查者和超声仪器分辨影响较大，存在一定的误差[7]。AMH是由卵巢内窦前和小窦卵泡的颗粒细胞产生，并且与原始卵泡池有很好的相关性[13]。AMH间接反映早期生长卵泡的数量[14]。还有研究者发现，卵泡液中AMH浓度随卵泡增大而减少，当卵泡超过10 mm时，AMH浓度几乎测不到[15]。所以，AFC中所反应的卵泡个数与AMH反应的卵泡情况不能完全重合。另外，并不是所有对AMH有贡献的窦前和小窦卵泡都会发育到窦卵泡[16]。

在本研究中，我们根据不同卵巢反应情况将AMH和AFC设置了卵巢高低反应的不同截断值。其中AFC的卵巢高低反应截断值分别为14个和7个，与欧洲人类生殖与胚胎学会分类制定的“博洛尼亚标准”规定的卵巢储备试验中AFC水平的界限基本一致[9]，而AMH较标准中稍高[5]，主要原因可能与检测人群、检测方法及试剂盒差异有关。

综上所述，当AMH和AFC不一致时，在AFC个数相当的情况下，AMH较高的人获得的卵母细胞数和可移植胚胎数均较高。在卵巢储备功能偏低至中等的人群中，若出现AMH与AFC不一致，AMH较AFC更具有预测卵巢反应的价值；在卵巢储备功能中等至偏高的人群中，若出现AMH与AFC不一致，AFC较AMH更具有预测卵巢反应的价值。可根据以上情况对患者进行适当的评估，从而选择更合理的COS方案及药物剂量，以期获得更多高质量胚胎。

青年教师参与网络研修社区的热情度较低 一些青年教师自我信息素养不高、自我要求不严，不能够理解信息技术对教师专业发展的影响，没有主动运用信息技术促进自我反思与发展；平时使用信息技术的时间较短，没有充分利用信息技术与同行专家保持交流。有的教师认为使用信息技术教学是一件浪费时间和精力并且与自己的预期值有一定差距的事，不愿意利用教师网络研修社区学习教育技术；有的教师表示没有多余的时间学习信息技术，思想太过古板，不愿意改变传统教学方式；还有少数教师对自我要求不高，没有创新性和积极性。