原发性子宫颈恶性黑色素瘤6例临床病理分析

郭 琦，熊超逸，叶 璐

原发于女性生殖道的恶性黑色素瘤少见，其恶性程度高，转移早，预后极差。原发性子宫颈恶性黑色素瘤(primary malignant melanoma of the cervix, PMMC)临床极其罕见，占女性生殖道恶性黑色素瘤的3%～9%，其复发率高、远处转移、生存率低，多发于绝经后女性。目前，国内外文献报道PMMC不足200例[1]。本文回顾性分析6例PMMC，探讨其临床病理学特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，为临床与病理医师提供参考。

1 材料与方法

1.1 材料收集2008年8月～2018年12月江西省妇幼保健院诊治的6例PMMC，其中1例来自外院手术切除标本。患者年龄38～61岁，中位年龄53.5岁，5例已绝经。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，所用抗体均购自福州迈新公司。用TBS代替一抗作为阴性对照，用已知阳性切片作为阳性对照，DAB显色。所有组织病理学诊断均由两位高年资病理医师阅片，诊断标准参考WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类进行。对6例患者进行门诊和电话随访，截至时间2020年6月30日。

2 结果

2.1 临床特点本组6例患者临床表现均为阴道不规则出血，症状持续时间10余天至3个月不等。根据2018年国际妇产科联盟(FIGO)子宫颈癌分期标准进行分期，本组6例患者中1例为Ⅰ期，1例为Ⅳ期，4例为Ⅱ期(表1)。

2.2 病理学特征肿瘤呈结节状或外生菜花样，病灶最大径1～3.5 cm，浸润子宫颈壁，部分呈黑褐色。镜下见肿瘤细胞弥漫分布，排列呈肉瘤样、巢状或结节状，部分呈裂隙样、小腺泡状结构，部分围绕血管呈假乳头样结构(图1)。细胞形态多样，呈上皮样、梭形细胞样，部分呈较一致的小圆细胞样(图2)，大部分细胞大小不一致，可见瘤巨细胞(图3)。胞质丰富，红染或淡染，少数呈空泡样，核呈圆形、卵圆形、多边形或梭形，可见嗜酸性大核仁(图4)，常见坏死及病理性核分裂象。例1、3、4、5可见多少不等的色素，例2、6几乎不见色素。

2.3 免疫组化染色肿瘤细胞CD56(4/5)、S-100(5/6)、HMB-45(5/6)(图5)、Melan-A(6/6)(图6)、vimentin(6/6)阳性，CK(AE1/AE3)(2/6)、Syn(1/5)、CgA(1/5)灶阳性，ER、PR均阴性(6/6)，Ki-67增殖指数10%～90%，其余上皮、淋巴、肌源性标记均阴性。

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2.4 治疗及随访3例行根治术，其中2例辅助放、化疗或化疗；1例未行手术治疗，行放、化疗及免疫治疗。化疗采用紫杉醇+铂类药物。截至随访时间，除例2确诊后28个月仍健在，例4失访，余4例患者在确诊3～16个月死亡(表1)。

表1 6例PMMC患者的临床资料

3 讨论

PMMC常见于绝经后女性，发病年龄38～80岁，平均57岁，中位年龄56.5岁[2]。临床表现常见阴道出血，其次为阴道排液，也可出现性交困难、接触性出血等。妇科检查发现50%病例累及阴道穹隆。本组均出现阴道出血症状，其中2例为接触性出血，发现时1例病灶局限在子宫颈，4例累及阴道或子宫旁组织，1例累及邻近器官。患者均无全身皮肤黏膜黑痣糜烂、破溃史及子宫颈黑变病或其他色素性病变史。

目前，关于PMMC的组织学来源和发病机制尚不清楚，多数学者认为其起源于子宫颈上皮基底层黑色素细胞，部分学者认为可能是子宫颈间质或由交界痣恶变而来，或由神经嵴细胞迁移而来，与放射接触、种族、HPV感染、激素水平等有关[3-4]。本组3例术前行阴道分泌物HPV检测均阴性。

PMMC通常表现为外生性息肉样肿块(与浸润性子宫颈癌出现浸润性病灶不同)、单一界限清楚或多发瘤结节，有时平坦或形成溃疡。肿瘤直径0.3～9 cm，平均2.99 cm。色素沉着的病灶一般为深色，有时略带红棕色[5-6]。本组病例多见外生或者呈菜花样病灶，触之易出血，部分呈深黑色。

PMMC的镜下形态多样且复杂，常见为梭形细胞和上皮样细胞，少数为圆形或透明细胞。梭形细胞内可含胞质内黑色素颗粒。上皮样细胞体积大，具有稀少嗜酸性胞质、核深染和显著核仁，也可见具有丰富胞质、大的泡状核和异常核分裂。细胞通常表现为不同程度多态性及大量核分裂象，常见核内及胞质包涵体，少见多核巨细胞。肿瘤可侵犯子宫颈黏膜，子宫颈间质纤维组织反应、交界性改变常见于邻近子宫颈上皮[3]。例1周围正常黏膜表面上皮及交界处可见肿瘤细胞。例1、3、5见少量分布不均色素，例4见大量色素，而例2、6几乎不见色素。例4行子宫颈细胞学检查，镜下见较多散在细胞含有色素，细胞有一定异型性，有助于诊断。

无色素性恶性黑色素瘤或色素分布不均的活检标本中，诊断具有一定困难，易误诊为分化差的鳞状细胞癌、腺癌、横纹肌肉瘤、间质肉瘤、淋巴瘤等。具有梭形细胞和上皮样细胞的PMMC需与子宫颈癌肉瘤鉴别[7]。恶性黑色素瘤免疫组化标记S-100、HMB-45、Melan-A和vimentin阳性，上皮标志物阴性可与分化差的鳞状细胞癌、腺癌鉴别，神经内分泌标志物阴性可与子宫颈小细胞癌鉴别[8]，肌源性标志物阴性可与横纹肌肉瘤鉴别[9]。PMMC需与继发性病变鉴别。原发肿瘤病变附近表皮内常可观察到交界活性，残存正常表皮也可见黑色素，且身体其他部位无恶性黑色素瘤。继发性肿瘤多生长在表皮基膜以下，罕见表皮的交界活性，然而恶性黑色素瘤常对表皮造成破坏，组织学鉴别困难。文献报道PMMC中，约一半病例确认有表皮的交界活性。实际工作中，由于继发性恶性黑色素的原发灶非常隐蔽，很难做到完全排外[3]。

由于PMMC发病率极低，治疗尚无统一标准，常包括手术、化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗及联合治疗等。目前，手术治疗仍是早期PMMC的主要手段。Yuan等[10]回顾性分析14 例PMMC显示，手术组平均生存时间高于非手术组(P<0.05)，提示根治性子宫切除及盆腔淋巴结清扫为患者提供较好的预后。研究显示，子宫颈恶性黑色素瘤FIGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ-Ⅳ期5年总生存率分别为18.8%～25%、11.1%～14%、0，多数患者3年内死亡[1]。本组1例FIGOⅠ患者确诊后28个月仍健在(1/5)，表明早发现、早诊断、早治疗的重要性。子宫颈恶性黑色素瘤恶性程度高，诊断较困难，无色素性恶性黑色素易误诊，治疗难度大，预后极差，寻求可靠改善预后的治疗方法是今后的目标。PMMC早发现、早诊断、早治疗，可延长患者的生存时间。