食管鳞癌新辅助治疗研究进展

马钊 姜宏景

食管鳞癌是我国主要食管癌病理类型，死亡率高。单一手术治疗对生存期提高已接近瓶颈。新辅助治疗是食管癌综合治疗的重要一环，越来越多证据表明，新辅助治疗可通过降级降期，提高R0切除率，最终提高生存期。由于中西方食管癌病理类型差异，很多著名临床试验以食管腺癌为主。本文仅针对食管鳞癌，就迄今为止开展的临床试验围绕新辅助放化疗、新辅助化疗进行综述。新辅助免疫治疗是近年新出现的一种疗法，前景较好，以下也将对相关最新研究进行阐述。

一、新辅助放化疗

对于局部晚期食管鳞癌，新辅助放化疗因较高病理完全缓解(pCR)率和显著生存获益已成为一些西方国家的标准治疗方案。著名临床试验主要为荷兰CROSS研究和我国5010研究。CROSS研究共366例T1N1M0或T2-3N0-1M0食管癌病人(23%鳞癌、75%腺癌)，对比同步放化疗后手术及单纯手术之间的差异，同步放化疗组使用卡铂和紫杉醇(50 mg/m2)周方案及同步放疗(41.4 Gy，23次，1周5次)。结果显示，鳞癌比腺癌的放化疗敏感性更强(pCR率49% vs.23%，P=0.008)。对于鳞癌，中位生存期(81.6个月)明显高于手术组(21.1个月)。两组术后并发症比较，差异无统计学意义[1]。最新发布的CROSS研究10年随访数据显示，新辅助放化疗能够提升13%的10年生存率(38% vs.25%)[2]。

目前，最大食管鳞癌新辅助放化疗研究为5010研究，纳入451例T1-4N1M0/T4N0M0的食管鳞癌病人，对比同步放化疗后手术及单纯手术间的差异，同步放化疗组使用顺铂(75 mg/m2，d1或25 mg/m2，d1-4)和长春瑞滨(25 mg/m2，d1，d8)(2个周期)及同步放疗(40 Gy，20次，1周5次)。新辅助组pCR为43.2%。新辅助组具有更高中位生存期(100.1个月 vs.66.5个月)，5年生存率59.9%，同时复发率更低(33.7% vs.45.8%)。在并发症方面，差别与单纯手术仍然无统计学意义[3-4]。Pasquali等[5]收集33个研究共6 072例病人，Meta分析食管癌新辅助放化疗与单纯手术之间的差异，结果表明，新辅助放化疗对比单纯手术对鳞癌及腺癌均具有生存优势。

这些临床试验虽然奠定食管癌新辅助放化疗的标准治疗地位，但同时也有诸多问题仍未解决。例如放化疗的不同治疗方案比较，放化疗后至手术的最优间隔时间，放化疗后达临床完全缓解(cCR)的病人是否还需要手术，如何诊断放化疗后肿瘤残存等问题。关于放化疗不同治疗方案，目前已有FOLFOX方案(奥沙利铂、氟尿嘧啶)联合放疗对比CROSS放化疗方案的研究正在进行[6]。也有人进行先诱导化疗后再放化疗的研究以及新辅助放化疗联合西妥昔单抗的研究[7]。期待放化疗方案能进一步被优化。由于新辅助放化疗不可忽视的不良反应，恰当的手术时机也亟待探讨。Nilsson等[8]在249例食管癌病人中，探讨新辅助放化疗后4～6周手术或10～12周手术的差别，发现在术后并发症、死亡率等短期结果上，两组间并无差异，这为临床工作提供了一些指导。

由于新辅助放化疗存在着较高pCR率，这部分病人是否可以推迟手术或不手术以获得更好的生活质量存在广泛争议。van der等[9]最近发表了一篇Meta分析，从7个研究中选取新辅助放化疗后cCR的病人，采用倾向性评分法将病人分为动态观察组和直接手术组，动态观察组的5年局部复发率为40%，95%的病人再次接受了手术，直接手术组的复发率为7%，两个组之间的总生存期比较差异无统计学意义。此研究一定程度上表明新辅助治疗CR后动态随访观察的可行性。我们认为，如何术前精准判断cCR或pCR最为重要。在能够准确判断病人肿瘤残存状态的基础上，才能更好地探讨动态随访这一问题。目前，可靠的判断方法有PET-CT、超声内镜多点咬检或细针穿刺等，但敏感性仍不满意。一项Meta分析示，PET-CT对新辅助治疗后残存肿瘤组织预测的敏感性仅为73%左右，高质量超声内镜为96%，咬检仅为33%[10]。一项关于食管鳞癌新辅助放化疗后肿瘤残存状态评估的临床试验(preSINO)正在进行[11]。

二、新辅助化疗

新辅助化疗也是食管癌综合治疗的重要选择。根据早年间开展的以顺铂联合氟尿嘧啶(CF方案)为化疗方案的6个随机对照研究显示，有效率为19%～58%，pCR率为2%～17%，部分临床试验结果表示，新辅助化疗病人具有生存获益，5年生存率能提高5.9%～12%[12]。近年新辅助化疗在在食管腺癌中开展的临床试验多于食管鳞癌。例如MAGIC、FFCD、OEO5和FLOT4的研究对象均为食管腺癌[13]。目前，较著名的包含食管鳞癌的临床试验为日本JCOG9907研究、英国MRC OEO2研究和美国RTOG8911，均采用CF方案，仅JCOG9907和MRC OEO2获得阳性结果。JCOG9907研究显示，Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌病人接受术前化疗的总生存期明显优于术后化疗(55% vs.43%，P=0.04)[14]。MRC OEO2研究提示Ⅰ～Ⅲ期新辅助化疗食管癌病人具有生存优势(5年生存率23% vs.17.1%，P=0.030)[15]。关于食管癌新辅助化疗对比手术的Meta分析也存在差异。Sjoquist等[16]的Meta分析示新辅助化疗未能显著降低鳞癌病人的死亡风险，Pasquali等[5]纳入23项鳞癌研究，分析提示新辅助化疗可能具有生存获益，统计学数据处于临界水平(HR=0.89，P=0.051)。

食管鳞癌新辅助化疗不同方案也影响病人生存期。传统化疗方案为CF方案，但紫杉醇的出现可能进一步提高新辅助化疗的疗效。我国的一项紫杉醇联合顺铂化疗后手术对比单纯手术的多中心临床试验初步结果提示，pCR率为10.2%[17]，高于传统的顺铂联合氟尿嘧啶的pCR率(0～6.2%)。目前，也有三药联合的新辅助化疗探讨。Ohnuma等[18]在28例食管鳞癌中使用了2周期的多西他赛、奈达铂及氟尿嘧啶化疗方案，有效率为87%，pCR率为32%。HAYATA等[19]报道的以多西他赛、顺铂及替吉奥联合3周期的方案有效率为76%，pCR率为33%。Wang等[20]Meta分析31项研究共3 912例病人，对比分析以紫杉醇类药物为主的新辅助化疗方案对比CF方案，结果提示，以紫杉醇类药物为主的方案具有明显高的pCR率(HR=0.45，P=0.03)及生存率(HR=0.50，P<0.000 1)。但值得注意的是，以紫杉醇类药物为主的化疗方案pCR率虽然高，但较高的血液毒性值得注意。

三、新辅助放化疗对比新辅助化疗

目前关于食管鳞癌新辅助放化疗对比新辅助化疗的随机对照试验较少。我国CMISG1701研究初期结果最近刚发表。CMISG1701研究是针对264例cT3-4aN0-1M0的食管鳞癌病人，放化疗组为40 Gy放疗(20次)同步紫杉醇(50 mg/m2)联合顺铂(25 mg/m2)4周期，化疗组为紫杉醇(135 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)化疗2周期。放化疗组具有更高的pCR率(35.7 vs.3.8%)，更高的术后阴性淋巴结率(ypN0，66.1% vs.46.2%，P=0.03),两者R0切除率、术后并发症发病率及90天围手术期死亡率差异无统计学意义。Klevebro等[21]的一项食管及食管胃结合部癌随机对照试验(72%腺癌，18%鳞癌)，对比了放疗联合CF及单纯术前CF方案的生存差异，虽然两组的pCR率不同(28% vs.9%)，但3年生存率差别无统计学意义(47% vs.49%，P=0.77)。我国学者Meta分析了8个临床对照研究，其中3项为RCT研究，共995例病人。结果表明放化疗组的病人远期生存情况更好(HR=0.77，P=0.005)[22]。

因此，关于新辅助放化疗与化疗的优劣，由于临床数据还不足，无法过早下结论。但可以肯定的是放化疗较化疗具有较高的pCR率。那么高pCR率能否转化为生存优势，还有待于进一步观察。目前还有其他类似临床试验正在进行中，例如日本JCOG1109分成术前CF(顺铂联合氟尿嘧啶)、术前DCF(多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶)和术前CF联合41.1 Gy放疗三个组进行对比[23]。期待更多的临床证据出现，为个体化食管鳞癌病人治疗提供指导。

四、新辅助免疫治疗

近年肿瘤微环境中免疫检查点的相关研究极为火热，PD-L1/PD-1抑制剂作为一种免疫检查点抑制剂，在多癌种中发挥出明显的抗肿瘤作用。一项涉及1350例病人的Meta分析中指出食管鳞癌PD-L1的表达率为41.4%，并且与不良预后有关[24]。较高PD-L1表达率可能代表病人接受PD-L1/PD-1抑制剂治疗后能够获益。在晚期食管鳞癌二线治疗中，有针对帕博利珠单抗的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-181、针对纳武利尤单抗的Ⅲ期临床试验ATTRACTION-3和针对卡瑞利珠单抗的Ⅲ期临床试验ESCORT[25-27]。单药使用免疫检查点抑制剂对比二线化疗均获得阳性结果。在之后的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-590、CheckMate-648和ESCORT-1 st研究又将免疫治疗推向了晚期食管鳞癌一线。根据2021年美国临床肿瘤学会年所报道数据，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗的Ⅲ期临床研究(ESCORT-1 st)中，卡瑞利珠单抗联合化疗可提高客观缓解率(72.1% vs.62.1%)，并显著延长晚期食管鳞癌病人的中位生存期(15.3个月vs.12.0个月)。这些高质量临床试验均证实免疫药物在食管鳞癌中具有疗效，这也促进免疫治疗在新辅助治疗领域的研究。

1.新辅助化疗联合免疫治疗：化疗和免疫治疗在抗肿瘤方面具有协同作用，主要在如下两方面。首先，化疗药物可以增强肿瘤细胞的免疫原性[28]，其次，化疗药物可以影响免疫细胞的活性。例如，紫杉醇、多西他赛和顺铂等可以激活细胞毒T细胞的活性，紫杉醇，吉西他滨和氟尿嘧啶等药物可以消除免疫抑制细胞[29]。两者联合在晚期食管癌中已经发挥显著疗效，在新辅助治疗领域相关研究仍较少。一项仅包含28例食管鳞癌的回顾性研究表明，新辅助免疫治疗(帕博利珠单抗，纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗)联合白蛋白紫杉醇和卡铂的pCR率为33.3%，40.7%的病人原发肿瘤完全消退[30]。我国上海胸科医院李志刚教授牵头的卡瑞利珠单抗联合化疗用于多站淋巴结转移的局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的Ⅱ期研究(NICE研究)结果显示，术后pCR达45.4%。目前，纳武利尤单抗和特瑞普利单抗也有类似的新辅助研究正在进行[31-33]。我们开展了帕博利珠单抗联合紫杉醇及顺铂在局部进展期食管鳞癌Ⅱ期研究(Keystone-001)，并进一步于今年启动了帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术对比新辅助同步放化疗及手术治疗局部进展期食管鳞癌(Keystone-002)的Ⅲ期多中心研究，期待最终的结果。

2.新辅助放化疗联合免疫治疗：放化疗与免疫治疗也具有协同作用，联合治疗可以对免疫微环境进行调节，甚至增加放化疗的远位效应[34]。目前，关于新辅助放化疗与免疫治疗的研究也有限，近期发表的40例食管腺癌病人(

五、总结

新辅助治疗目前方案较多，在食管鳞癌领域已取得一定疗效，但仍存在一些问题。如何筛选敏感新辅助治疗病人，采取个体化的新辅助治疗方案，提高病人生存期的同时，最大限度提高病人生活质量，是最重要的科学议题。这就需要更多更好且设计巧妙的临床试验为我们解除疑惑并提供临床指导。