肾性贫血的诊治进展

陈晓农，高琛妮

（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科，上海 200025）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）研究是我国一项重要的公共卫生课题，CKD 患病率约占中国成年人群的10.8%[1]，而肾性贫血则是CKD 患者较常见的并发症之一。贫血是人体外周血单位内血红蛋白（hemoglobin，Hb）量、红细胞数和（或）比容低于参考范围低限的现象；而肾性贫血则是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）相对或绝对不足，或尿毒症患者血浆中某些毒性物质通过干扰红细胞生成和代谢而导致的贫血。2012 年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）[2]定义肾性贫血的诊断标准为年龄＞15 岁，男性Hb＜130 g/L，女性Hb＜120 g/L。世界卫生组织[3]与我国的肾性贫血诊断与治疗专家共识[4]在诊断标准上纳入了海拔因素，定义居住于海平面水平地区的成年人男性Hb＜130 g/L，非妊娠女性Hb＜120 g/L，妊娠女性Hb＜110 g/L，可诊断为贫血。

肾性贫血的流行病学

肾性贫血是CKD 患者常见的临床表现及并发症。一项纳入2 420 例非透析CKD 患者的多中心横断面调查显示，贫血患病率为51.5%，贫血患者中男性51.3%，女性48.7%。随着CKD 病程进展，贫血患病率也逐渐增高，CKD 1～5 期分别为22.4%、30.0%、51.1%、79.2%及90.2%[5]。一项纳入95 例初始血液透析（hemodialysis，HD）贫血患者的研究发现，所有患者均有不同程度贫血，平均Hb 水平为（74.89±18.23） g/L，而中、重度贫血患者比例高达61.2%[6]，说明处于肾脏替代治疗初始阶段CKD 患者的贫血发病率极高，不容小觑。2012 年对我国6 个城市9 个大型透析中心透析患者的调查结果显示，613 例腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者中贫血发生率为53.35%，其中中、重度贫血患者占18.4%[7]。我国是参与透析预后与实践模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study，DOPPS）的国家之一，其中21%纳入研究的透析患者Hb＜90 g/L，12%的透析患者Hb＜80 g/L[8]。2019 年发表的一项纳入28 个透析中心8 392 例维持性HD（maintenance hemodialysis，MHD）患者的研究发现，MHD 患者Hb 平均水平为 （108.3±16.0） g/L；Hb ＜80 g/L 的患者 占4.96%，80～100 g/L 者 占20.14%，而40.4%的患者Hb 在110～130 g/L 之间[9]。

贫血的危害

如CKD 患者的贫血无法得到有效纠正，不仅会影响患者的生存质量[10]，同时会加速CKD 疾病进展[11]，更是心血管并发症的独立危险因素[12]，影响CKD 患者的预后与结局。欧洲一项针对5 个国家1 993 例非透析CKD 患者的横断面调查研究显示，贫血发生率高达61.4%，合并贫血的CKD 患者较无贫血患者的心脑血管相关合并症更多 （1.27 项比0.95 项，P＜0.001），合并冠心病、周围血管病变、心功能不全、心律失常、心肌梗死的比例也显著高于未合并贫血的CKD 患者。同时，多元线性回归分析提示合并CKD 患者贫血与欧洲五维健康量表（EuroQol five dimensions questionnair，EQ-5D）视觉模拟标尺评分降低有关 （回归系数=-5.68，P=0.028），其生活质量显著低于未合并贫血患者[13]。

贫血的治疗

一、铁剂治疗

铁在人体代谢过程中发挥重要作用。对于合并贫血的CKD 患者，如出现运铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）≤20%，和（或）铁蛋白（serum ferritin，SF）≤100 μg/L（HD 患者为≤200 μg/L）为补铁指征；治疗目标为20%＜TS＜50%，且100 μg/L＜SF＜500 μg/L（HD 患者为200 μg/L＜SF＜500 μg/L）[4]。如果患者合并脓毒症、菌血症等未受控制的感染，或是正在接受抗感染治疗，需要暂缓补铁治疗[14]。

补铁治疗可通过口服或静脉2 种途径：静脉补铁起效更迅速，耐受程度更好[15]；口服补铁更经济且便于调整剂量。非透析患者可尝试口服补铁；透析患者尤其是HD 患者建议直接静脉补铁[16]。荟萃分析显示，CKD 患者口服补铁和静脉补铁2 种方式在安全性上并无差别，全因死亡率[相对危险度（relative risk，RR）=0.94，95%置信区间（confidence interval,CI）：0.55～1.63]、不良事件及严重不良事件发生率均无明显差异[17]。

静脉补铁分为初始期及维持期，初始期补充蔗糖铁或右旋糖酐铁1 000 mg，如铁代谢未达标可重复给药，直至达标进入维持阶段，并根据患者情况进行剂量调整[4]。2019 年发表的Pivotal 研究比较了大剂量 （每月400 mg 直至SF＞700 μg/L 或TS≥40%）与小剂量（每月0～400 mg 直至SF＞200 μg/L或TS≥20%）静脉补铁对于HD 患者的安全性及有效性[18]。大剂量组每月补铁中位剂量为264[四分位间距（interquartile range,IQR） 200～336] mg，小剂量组仅为145 （IQR 100～190） mg。2 组间病死率（22.5%比25.7%，RR=0.84，95%CI：0.71～1.00）、严重心血管事件及感染发生率并无明显差异。但大剂量补铁可以减少红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agent，ESA）的使用剂量、减少输血次数及因心力衰竭住院的次数。Pivotal 研究是首个针对MHD 患者不同剂量补铁策略的随机对照研究，其结论与许多观察性研究的结论大相径庭，有力证明了对MHD 患者的主动高剂量静脉补铁策略不仅安全，还具有心血管保护作用[19]。

枸橼酸铁目前已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗成人CKD 患者缺铁性贫血，并可有效降低血磷[20]，能够同时纠正贫血和高磷血症这两大CKD 并发症[21]。一项纳入60 例中、重度CKD 患者的随机对照研究比较了枸橼酸铁和传统药物硫酸亚铁对铁指标、Hb 和成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）的影响，随访时间为12 周。结果显示，从基线至用药后12 周，枸橼酸铁组受试者平均TS 增加了8%（95%CI：1%～14%，P=0.02），SF 组增加 了37 mg/L （95%CI：10～64 mg/L，P=0.009），提示枸橼酸铁可有效改善CKD 贫血患者铁指标。但2 组间Hb 及FGF23 无显著差异，可能与随访时间不足有关[22]。

二、ESA 治疗

2018 年肾性贫血诊断与治疗中国专家共识[4]建议，非透析CKD 患者Hb＜100 g/L、透析CKD 患者Hb 在90～100 g/L 时开始ESA 治疗，并在治疗之前纠正包括铁缺乏及炎症状态等一切可逆因素。ESA 的初始剂量建议每周100～150 U/kg，分2～3 次注射；或者10 000 U 每周1 次给药。初始目标为每月Hb 增加10～20 g/L，治疗目标为Hb≥115 g/L，但不建议超过130 g/L。

ESA 可根据药物作用的半衰期分为长效和短效2 种。日本一项纳入194 698 例HD 患者、随访2 年的全国性队列研究比较长效[达依泊汀（darbepoetinum）α 或聚乙二醇依泊汀β]和短效ESA（依泊汀α/β 或依泊汀κ） 的相关死亡风险。多因素Cox模型显示，使用长效ESA 患者的死亡率较短效ESA 高13%。亚组分析显示，达依泊汀α 组的HD患者全因死亡风险最高。此外，长效ESA 还增加心血管疾病及感染的发生风险[23]。这项研究表明了ESA 剂型选择在HD 患者贫血管理中的重要性。

ESA 虽然在减少CKD 患者输血、改善贫血症状等方面有重要意义，但也需要重视ESA 潜在的心脑血管事件、血栓栓塞和肿瘤等并发症[24]。一项纳入4 574 例MHD 患者的巢式病例对照研究表明，使用ESA 显著增加恶性肿瘤发生风险[优势比（odds ratio，OR）=1.04，95%CI：1.02～1.07]；与未使用ESA 组相比，大剂量ESA 组（达依泊汀α 每周剂量＞70 μg）恶性肿瘤发生风险增加1.77 倍（95%CI：1.18～2.66）[25]。

目前认为当Hb＜100 g/L 时开始ESA 治疗获益明确；Hb 在100～130 g/L 时临床获益不明确；而Hb＞130 g/L 时产生风险将明显大于获益[26]。

肾性贫血治疗新药物

一、罗沙司他

低氧诱导因子 （hypoxia-inducible factor，HIF）是调控EPO 基因表达的转录因子，而脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PHD）是调节HIF 降解的限速酶。PHD 抑制剂 （prolyl hydroxylase inhibitor，PHI）可以通过稳定HIF 从而促进EPO 表达。作为HIF-PHI，新型肾性贫血口服药物罗沙司他可以模拟人体缺氧状态，从EPO 和铁这两个关键因素上促进红细胞生成，改善CKD 患者的贫血状态[27]。来自我国29 所医院参与的随机、多中心、对照研究分别证实了罗沙司他在治疗透析[28]和非透析[29]CKD 患者中的有效性。

针对透析CKD 人群的研究共纳入304 例患者，以2∶1 的比例随机分为罗沙司他组及依泊汀α组。患者基线Hb 水平平均104 g/L，治疗靶目标为纠正Hb 至100～120 g/L，随访26 周。治疗结束后，罗沙司他组Hb 较基线值升高（7±11） g/L；运铁蛋白水平升高 （变化值差异0.43 g/L，95%CI：0.32～0.53 g/L），维持血清铁水平（变化值差异250 μg/L，95%CI：170～330 μg/L）。同时，罗沙司他组的铁调素（hepcidin）水平下降30.2 μg/L，依泊汀α 组仅下降2.3 μg/L。在安全性方面，罗沙司他组高钾血症和上呼吸道感染较多见，依泊汀α 组高血压发生率更高[28]。该研究表明对于接收透析的CKD 贫血患者，罗沙司他的疗效不劣于依泊汀α[28]。

针对非透析CKD 人群共纳入154 例患者，同样以2∶1 的比例随机分为罗沙司他组及安慰剂组。在前8 周给予罗沙司他或安慰剂治疗以维持Hb在100～120 g/L 之间；随后进入开放期，所有患者均给予罗沙司他治疗，共计18 周。主要终点是第7～9 周时的Hb 水平与基线相比的平均变化值。罗沙司他组Hb 水平较基线升高[（19±12） g/L]，而安慰剂组下降[（4±8）g/L]。同样，罗沙司他组的铁调素水平下降56.14 μg/L，依泊汀α 组仅下降15.10 μg/L。在随后的开放期内，罗沙司他仍然可以有效纠正并维持非透析CKD 患者的Hb 水平[29]。

目前，罗沙司他在日本非透析及透析CKD 患者中均已完成Ⅲ期临床试验，证实了对于透析和非透析CKD 患者的安全性及有效性[30-31]。另一项纳入1 010 例患者的荟萃分析研究提示，接受罗沙司他口服治疗后可有效提升非透析CKD 患者的Hb 水平，有效维持透析CKD 患者的Hb 水平；短期使用罗沙司他并不增加严重不良反应的发生风险[32]。罗沙司他的安全性及有效性也是目前研究的热点。美国肾脏病学会2020 年年会中，有学者报道了罗沙司他能够降低透析患者因心力衰竭导致的住院风险；同时并不增加肿瘤发生风险及视网膜出血风险。初步的研究结果提示了罗沙司他在纠正贫血的同时，也有较好的安全性。

全球范围内已经有多个HIF-PHI 药物正在开展或已经完成了Ⅲ期临床试验。一项纳入271 例MHD 患者的Ⅲ期随机对照双盲试验证实daprodustat 在用药第40～52 周的安全性及有效性不劣于达依泊汀α[33]。针对42 例PD 患者的Ⅲ期开放标签的单臂研究证实使用vadadustat 24 周后可将Hb 达标率由基线的22.2%提升至61.5%[34]。Molidustat 治疗透析[35]及非透析[36]CKD 贫血患者的Ⅲ期临床试验也正在积极开展中。

二、铁调素抑制剂

铁调素由肝细胞合成，是人体内调节铁吸收与利用的关键调节因子[37]。血清铁浓度、机体铁储备、感染和炎症状态均能够影响铁调素的表达[38]。铁调素水平上升时抑制肠道吸收铁进入血液循环，同时增加肠道铁排泄，使人体铁降低，导致贫血加重。目前，铁调素结合蛋白PRS-080[39]、铁调素单克隆抗体LY2928057[40]、骨形态发生蛋白抑制剂LY3113593[41]均已完成了Ⅰ期临床试验。以铁调素为靶点的治疗策略给予CKD 贫血患者新的选择。

输血治疗

CKD 患者，尤其是合适器官移植的患者，在病情允许的情况下，应尽量避免输注红细胞，以减少输血反应发生风险及同种致敏风险。如部分CKD患者需要提高携氧能力、出现贫血导致的心肌缺氧或心力衰竭、对贫血耐受较差的高危患者、急性出血、术前纠正贫血时，可以考虑输注红细胞进行治疗。

总之，贫血是CKD 患者常见而重要的并发症，影响CKD 患者的生活质量及生存预后。目前临床上较为成熟的纠正方法是补充ESA 和铁剂。HIFPHI 制剂已经上市，能够通过口服的方式促进EPO的生成，安全性及有效性不劣于长效ESA，给予肾性贫血患者更多的选择。其他治疗方式，包括新兴铁剂、作用于铁调素的生物制剂等，目前正在进行各项临床试验，相信在未来也会给肾性贫血患者带来更多福音。随着中国肾性贫血诊治的临床实践指南的正式颁布与推广，相信在未来，肾性贫血一定能得到更规范的诊治、更合理的药物应用及更系统化的疾病管理，从而进一步提高患者生活质量、改善患者预后，并在全球肾性贫血的诊治舞台上更好地推广“中国经验”、唱响“中国声音”。