新型冠状病毒病与肾脏替代治疗

汤 荟，张 春

（华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科，湖北 武汉 430022）

2019 年12 月中国武汉市发现了以不明原因肺炎为主要表现的急性传染病[1]。2020 年1 月，Zhou等[2]通过对患者呼吸道样本的深度测序分析，鉴定出该不明原因肺炎的致病微生物是一种从未在人类发现过的RNA 病毒，属于冠状病毒的新成员，即新型冠状病毒。由该病毒引起的疾病被世界卫生组织命名为2019 冠状病毒病 （coronavirus disease 2019，COVID-19）。

COVID-19 临床表现复杂多样、轻重不一，以急性呼吸系统病变为主要表现，也可出现肾脏、心血管、消化、血液、神经等肺外受累[3-5]。此外，新型冠状病毒传染性强，COVID-19 患者和无症状感染者均能成为传染源。截至2021 年1 月15 日，据世界卫生组织公布数据，全球新型冠状病毒感染人数超过9 350 万例，死亡超过199 万例，累及191 个国家及地区，对全球医疗、科研及经济都产生了重大和深远的影响。

COVID-19 对所有人群均构成威胁，其中合并心血管疾病、糖尿病或肾脏疾病等潜在疾病的患者及老年人更加易感且易发展为重症[6]。研究表明，新型冠状病毒对肾脏具有高度趋向性，在近30%的COVID-19 患者肾脏中发现可以复制的新型冠状病毒，且相关研究证实肾脏受累与该病预后不良密切相关[7]，但其具体机制仍不清楚。在COVID-19 大流行的背景下，终末期肾病这一特殊人群由于其高龄、合并症多、无法保持社交距离以及持续免疫抑制状态等特点面临着巨大的威胁，也对这一特殊人群的管理提出新的挑战。因此，本文将对接受肾脏替代治疗的终末期肾病患者新型冠状病毒感染的流行病学特征、临床表现及结局、干预及防控措施进行阐述，以期为疫情新常态下终末期肾病患者的管理和COVID-19 的防治提供帮助。

COVID-19 与维持性血液透析

一、流行病学特征

Xiong 等[8-11]发表的临床数据证实，COVID-19在维持性血液透析（血透）人群，尤其是在透析中心进行透析的血透患者中的患病率远高于普通人群，且易在透析中心造成大流行。作为发表的首项多中心研究，Xiong 等[8]收集了武汉市包括所有65 个透析中心、7 154 例规律血透患者的感染状况及其临床特征。经统计，2.15%的维持性血透患者感染了新型冠状病毒，这一比例远远高于同一城市的一般人群。还有一些透析中心报告了超过15%的终末期肾病患者和10% 的医务人员被感染[12]。截至2021 年1 月15 日，欧洲透析与移植协会建立的包含29 个国家透析及移植患者的数据库报告了透析人群中8 512 例COVID-19 和1 744 例死亡患者（https：//www.era-edta.org/en/registry/covid-19/）。透析人群对新型冠状病毒的高度易感性可能与这一人群老年患者比例高及尿毒症导致免疫系统紊乱、心血管疾病、脑血管疾病、糖尿病等合并症多有关。此外，在血透中心规律透析的患者每周需要往返于人流量密集的门诊、病房2～3 次，患者本身及其家庭成员以及医务人员，都显著增加了感染传播的风险。研究发现，在透析中心进行透析的患者感染率远高于家庭透析的患者[13]。

虽然众多临床研究所报道的血透患者感染率已显著高于一般人群，但这可能仅仅只是冰山一角。目前大多数观察性研究所统计的感染率都是在患者出现临床症状的基础上结合核酸筛查识别感染，但由于核酸检测样本量有限，假阴性率较高以及存在窗口期，感染率可能远远被低估。另一项基于核酸结合抗体检测的研究发现，在武汉市维持性血透人群中，约半数新型冠状病毒感染是亚临床的，未能通过症状筛查结合肺部CT 和单次核酸检测识别，直至后续血清学抗体检测才得到确诊[14]。随后另一项在英国伦敦血透中心开展的血清学筛查结果同样提示，约42%的新型冠状病毒感染未能被前期的核酸筛查识别[15]。因此，血清学检测可以帮助评估维持性血透患者感染新型冠状病毒的总体患病率和了解临床病程的多样性。

二、临床表现

与一般人群相比，血透患者COVID-19 的临床表现往往不典型。在COVID-19 整个病程中，半数感染的血透患者无发热症状，近25%无症状[9,14,16]。一项来自武汉市单中心49 例透析住院患者的研究发现，与普通感染人群相比，这些患者的发热(47%比90%)和干咳(49%比71%)少见，主要表现症状是疲劳(59%)和厌食(57%)[9]。由于这些非特异症状同时也是尿毒症的常见表现，因此对于血透患者仅依靠临床症状筛查COVID-19 易造成漏诊。美国首例报道的感染COVID-19 的血透患者[17]，起始主要是腹泻、恶心呕吐等胃肠道症状，这种不寻常的胃肠道症状可能是COVID-19 感染的延迟临床表现。另外，多例病例报告[18-19]中也描述了以胃肠道为首发或主要表现的确诊COVID-19 的终末期肾病患者。因此，对于终末期肾病患者，需要考虑其他非典型如胃肠道相关的临床表现，而不仅仅是关注典型的呼吸道症状。此外，研究发现在感染的血透患者中，合并糖尿病以及以高血压肾病为原发病的透析患者较多，且这些患者更容易出现症状[14]。

三、临床结局

虽然研究证实急性肾损伤是COVID-19 住院死亡相关的重要危险因素，但对于有终末期肾病的COVID-19 患者，有学者认为其合并症多，基础死亡率高，因此疾病严重程度和临床结局可能比普通感染人群更差。另一些学者则认为，合并COVID-19 的终末期肾脏病患者并不需要更高比例的重症监护，尽管这一人群存在免疫功能障碍（包括免疫抑制和过度激活），但终末期肾病患者感染新型冠状病毒后不会同一般感染人群的危重患者一样出现细胞因子风暴反应[20]。根据目前的临床数据，合并COVID-19 血透患者的死亡率显著高于一般感染人群，但在不同中心和地区差异较大。最早由武汉大学人民医院报道的单中心血透人群研究显示COVID-19 发病率和死亡率分别为16.1%和16.2%。在美国纽约门诊血透中心的发病率和死亡率分别为17.5%和3.6%[20]。在一项来自意大利的20 例合并COVID-19 的血透患者中，死亡率为30%[21]。而在意大利另一项关于94 例COVID-19 的队列研究中，住院或门诊血透患者的死亡率分别为42%和8%[22]。与非透析的COVID-19 感染患者相比，确诊COVID-19 的血透患者外周血单核细胞中T 细胞、T辅助细胞、杀伤T 细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞数量显著减少[23]。目前研究表明，与确诊COVID-19 的透析患者死因相关的危险因素包括高龄、合并症多、低淋巴细胞血症、C 反应蛋白水平升高、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高、白介素（interleukin，IL）-6 升高及血清铁升高等[10,24]。

四、干预措施

由于血透患者是感染新型冠状病毒的高危人群，疫情期间门诊血透中心的筛查、管理和防护措施尤为重要。中华医学会肾脏病学分会、国际肾脏病协会、美国肾脏病协会和美国疾病控制与预防中心等先后发布了COVID-19 疫情期间血透中心的管理及实践指南，包括患者及医务工作人员的教育、防护，患者的分诊和筛查，透析中心区域的合理划分、隔离区的设立，确诊感染患者的转运，定点透析中心的设立等，以尽量减少新型冠状病毒在透析中心的传播[3,25]。由于血透患者临床症状不典型且与尿毒症症状难以区分，无症状或亚临床感染者比例较高，透析中心内开展系统性筛查（包括定期核酸和抗体检测、动态CT 复查等措施）和进行全员呼吸道防护显得非常必要[16]。考虑到目前疫情在全球范围内的蔓延和反复，增加家庭透析比例[包括家庭血透和腹膜透析（腹透）]可能会为减少血透人群中COVID-19 的发病率，改善临床结局和减少政府医疗费用的支出带来更多获益[26]。

COVID-19 与维持性腹透

一、流行病学特征

目前对合并COVID-19 腹透患者的报道大多为零散的病例报告。意大利肾病学会 （Italian Society of Nephrology，SIN）的研究收集了全国进行肾脏替代治疗患者的数据，在进行腹透的患者中共报道了57 例COVID-19 病例，患病率约1.38%[27]。我们随访了武汉市4 家大型医疗机构818 例进行维持性腹透的患者，在2020 年1 月至4 月期间有8 例患者确诊新型冠状病毒感染，感染率（0.98%）与一般人群接近[28]。而在纽约的一项多中心研究中，确诊COVID-19 的419 例终末期肾病住院患者中11 例（2.6%）为维持性腹透患者，同样与当地一般人群感染率相当[29]。当然需要考虑到的是，由于疫情，大部分腹透患者暂停前来医院的定期随访，只有出现COVID-19 症状或因病情需要而必须前往医院就诊的患者会进行新型冠状病毒检测，因此可能遗漏无症状或病情较轻的感染者，导致感染率的低估。但整体来看，虽然腹透患者也具有免疫功能紊乱、合并症多、老龄化比例高等特点，由于其“家庭治疗”的特质，腹透患者可能并非COVID-19的高危人群。

二、临床特点

与血透患者类似，腹透患者感染新型冠状病毒的临床表现也不典型。文献报道美国首例确诊COVID-19 的腹透患者同样以恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状为起始表现就诊[19]。患者也可表现为常见的COVID-19 感染症状：发热、咳嗽、肌痛、头痛和低氧血症[29-30]。Jiang 等[28]的研究显示63%的患者出现发热，25%干咳，50%乏力。肺部CT 提示双侧磨玻璃影多见，实验室检查可出现白细胞总数升高，淋巴细胞绝对值、嗜酸性粒细胞和白蛋白降低，C反应蛋白和D-二聚体升高[28-30]。总体来说临床特征与一般人群类似，且与血透患者相比，淋巴细胞绝对值降低更为明显，可能与腹透患者基础淋巴细胞绝对值接近正常有关。总尿素清除指数（Kt/v）较低、超滤量和残余尿更少的患者似乎更易被感染，但有待多因素分析进一步证实。

本团队的研究中最终有25%的感染患者死亡，但死因主要是心脑血管并发症，而非重症肺炎及低氧血症。SIN 研究所报道的死亡率为49%，远高于一般人群[27]。考虑到样本量较小，且死因并非与COVID-19 直接相关，尚不能认定腹透患者感染新型冠状病毒会导致较高的死亡率。

三、新型冠状病毒与腹膜功能

值得注意的是，新型冠状病毒感染与腹透失败相关，提示病毒感染可能会直接影响腹膜功能。首例报道在腹膜液中发现新型冠状病毒者为1 例急诊剖腹探查手术的COVID-19 患者。手术过程中从腹腔液中采样了2 个拭子，通过针对3 个新型冠状病毒基因片段行特异性实时反转录聚合酶链反应检测到新型冠状病毒，且其在腹腔液中的浓度高于呼吸道[31]。最近，意大利的一项研究[30]首次在1 例患有COVID-19 和终末期肾病的患者进行腹透时在腹透废液中经聚合酶链反应检测到了新型冠状病毒。这2 例患者均出现了腹膜失功能的问题，但病毒通过何种机制影响腹膜功能还不得而知。

四、干预措施

根据国际腹透协会 （International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD）发布的COVID-19 疫情中对腹透患者的管理策略，确诊COVID-19 的腹透患者和非透析一般感染者的管理策略基本相同。轻、中度感染的腹透患者可以延续原来的腹透治疗，根据整体评估进行透析方案调整。对于重症或危重症感染的腹透患者，出现多器官功能障碍，需要生命支持治疗，可以暂时改用自动化腹透治疗或床旁连续性肾脏替代治疗。参考血透建议，患者维持容量偏“干”，必要时需要增加腹透超滤[32]。

武汉市各腹透中心开展疫情应对的措施包括：①将医师和护士重组为线上组和线下组，加强防护；②对医务人员和患者均进行COVID-19 相关知识的继续教育和培训；③根据不同情况指导并分流患者到腹透门诊、发热门诊或在家隔离；④定期在线随访腹透患者健康状况、腹透相关并发症、COVID-19 相关症状；⑤定期开展线上COVID-19相关教育、饮食、运动指导、心理咨询等；⑥考虑到疫情期间的交通管制，根据透析方案和患者情况，提前统计所需药品和透析液的数量，并为患者提供提前借用药品和上门送药服务。这些措施的实施使腹透患者极大地避免了各种不必要的接触[28]。

COVID-19 与肾移植

一、流行病学及临床特征

几乎所有肾移植受者都需要终生服用免疫抑制药物。对于移植后初期，以及具有高水平供者特异性抗体的患者和高排异反应的患者，则需要更高强度的免疫抑制治疗[26]。因此，肾移植受者的免疫反应，尤其是T 细胞免疫反应受到明显抑制，对于新型冠状病毒可能更加易感[33]，但目前COVID-19在多中心大样本肾移植受者人群中感染率的数据仍较少。截至2020 年11 月16 日，在欧洲透析和移植协会发布的报告中，移植受者中已发现2 455 例COVID-19 和404 例COVID-19 相关的死亡（https：//www.era-edta.org/en/registry/covid-19/）。

此外，作为免疫抑制人群，肾移植受者COVID-19 的临床表现、治疗及预后与普通人群有无差异是研究者关注的重点。武汉市报道首例确诊COVID-19 的肾移植受者，其临床特征与其他非移植的成年COVID-19 患者相似，最后患者康复[34]。然而，随着合并COVID-19 的长期稳定肾移植受者预后数据的不断涌现，发现肾移植患者因COVID-19住院和死亡的风险似乎较普通人群更高[35]。各中心报道的确诊COVID-19 肾移植受者住院率为32%～78%，呼吸困难和缺氧为住院的主要指标，住院和未住院患者在人口统计学或合并症方面未发现明细差异。该人群的死亡率在不同研究中的报道也不尽相同，高达28%[36-37]。欧洲透析和移植协会提供的死亡率为17.2%。而SIN 最新报道218 例肾移植受者确诊COVID-19，其中54 例死亡 （死亡率25%）[28]，均高于一般人群。

美国纽约州的Montefiore 医疗中心报道36 例确诊COVID-19 的肾移植受者[36]；哥伦比亚大学肾移植项目报道15 例因确诊COVID-19 感染而需要住院治疗的肾移植受者[38]。2 份报道均描述了COVID-19 肾移植患者的治疗、临床病程和预后。患者以男性为主，中位年龄为55 岁。最常见的合并症为高血压、糖尿病、吸烟史和心脏病。几乎所有患者均接受他克莫司、泼尼松和吗替麦考酚酯或麦考酚酸治疗。大部分患者在入院前1 d 至近3 周出现症状。最常见的起病症状是发热，也有咳嗽、呼吸困难、乏力、腹泻和肌痛等。超过50%的患者在首次胸部X线片上发现双侧/多病灶磨玻璃影。实验室检查淋巴细胞减少，血小板减少，CD3、CD4、CD8 细胞计数降低。炎症标志物铁蛋白、C 反应蛋白、降钙素原和D-二聚体较高。因此，肾移植受者COVID-19 的总体表现与一般人群类似。

值得注意的是，据Montefiore 医疗中心[36]和哥伦比亚大学报道[38]，近半数患者发生急性肾损伤，但均未能肾活检明确其病理表现。发生急性肾损伤患者中仅20%需要肾脏替代治疗。而在一项意大利单中心研究[37]中，观察到20 例患有COVID-19 的肾移植受者肺部X 线表现快速恶化。因此，总体而言该疾病的病程相对良性，但肾移植受者感染新型冠状病毒时肺炎持续恶化，或合并肾脏功能恶化以及死亡率高。值得注意的是，尽管已经积极停用免疫抑制药物并早期给予抗病毒治疗，仍有25%的患者死亡[37]。

二、治疗药物的选择和调整

关于移植受者的治疗，挑战之一是在调整免疫抑制剂的同时保护移植肾的功能。对于如何调整确诊COVID-19 肾移植受者的免疫抑制剂量，目前尚缺乏共识。虽然免疫抑制可能阻止有效的抗新型冠状病毒的T 细胞反应，但也有助于控制炎症反应，而炎症因子风暴是COVID-19 病情进展和死亡的重要原因[20]。当治疗肾移植后机会性病毒感染导致的肺炎时，短期内减少(甚至临时停用)免疫抑制药物是常见的治疗策略,使移植受者有机会在短期内重获抗感染免疫力，有利于消除病毒[39]。大多数中心减少了免疫抑制剂量，具体措施各个机构各不相同。在一些研究中心，86%的患者停用抗代谢物，21%的重症患者停用他克莫司，然而死亡率仍然显著（28%）[36]。其他一些中心的策略是在降低钙调磷酸酶抑制剂谷浓度的同时维持皮质类固醇和抗代谢药物免疫抑制治疗，而不是直接停用，大多数免疫抑制方案主要应用钙调神经磷酸酶抑制剂，在体外也显示出对冠状病毒的抑制作用——仍有待临床数据证实[40]。哥伦比亚大学肾移植组建议出院后2 周内重新引入这些药物，以免免疫抑制剂长时间减量增加同种异体移植排斥风险[38]。

洛匹那韦/利托那韦是蛋白酶抑制剂，由于药物相互作用，不能与免疫抑制剂联合使用。曾有人建议停用环孢素、他克莫司、依维莫司（everolimus）和西罗莫司，用洛匹那韦/利托那韦代替。洛匹那韦/利托那韦虽然曾经作为COVID-19 患者的超适应证治疗药物，但鉴于其疗效仍缺乏可靠的证据，不建议替代免疫抑制剂，因获益有限不值得冒移植排斥反应的风险[41]。

三、疫情下的移植抉择

在COVID-19 大流行期间，器官授权下降11%，移植器官数量减少18%，移植器官复苏成功率下降17%[42]，死亡供体移植率下降50%。为了平衡疫情下免疫抑制可能导致的不可预见的后果与肾移植的益处，大多数中心仅对免疫状态稳定、不需要抗胸腺球蛋白或阿仑珠单抗诱导方案且心血管风险低的患者进行肾移植[16]。在资源有限的医疗环境下，被接受的死亡供体需要“质量更高”的器官，能迅速从贮存和缺血损伤中恢复。对新移植患者感染的担忧、可择期进行的移植手术对医院资源的占用导致影响COVID-19 重症患者的救治，这些因素都导致肾移植率降低。后疫情时代，肾移植相关医疗团队还面临恢复移植的挑战。虽然通过器官捐赠感染COVID-19 的风险很低，但为确保器官捐献的安全性，必须进行新型冠状病毒筛查，并应考虑死亡供体捐赠者近期旅行史和可能的接触史，出现症状或去过高危地区的活体捐赠者一般被要求推迟14～28 d 捐赠[41]。

综上所述，虽然目前疫情在中国等部分国家已得到有效控制，但在世界范围内仍不断蔓延，部分国家或地区疫情出现反复，所以疫情防控的任务依然艰巨。终末期肾病及COVID-19 同为发病率高及死亡率高的疾病，COVID-19 合并终末期肾病的患者临床表现不典型，住院率及死亡率高，目前仍缺乏经研究证实针对COVID-19 的特效药，新型冠状病毒疫苗有效性及安全性的临床研究还在进行中，所以需进一步加强针对患者的防护和筛查，以尽量减少终末期肾病患者的感染，改善临床预后。