儿童Bickerstaff脑干脑炎重叠Guillain-Barré综合征1例

毛丹丹，胡文广，李思秀

Bickerstaff脑干脑炎(BBE)是一种罕见的以眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍为特征的自身免疫性脑炎，1957年由Bickerstaff首次报道并命名为“脑干脑炎”[1]。因其可能和Guillain-Barré综合征(GBS)、Miller-Fisher综合征(MFS)的病理生理过程相互关联，临床表现类似，临床上称之为GBS谱系疾病[2-3]。目前国际上针对BBE重叠GBS的大宗流行病学数据较少，2003年日本学者对62例成人BBE临床资料分析发现，60%患者有肢体乏力表现[4]。儿童BBE重叠GBS多为个案报道，且国内文献较少，现将成都市妇女儿童中心医院2016年12月收治的1例BBE重叠GBS报道如下，患儿家长已签署知情同意书。

1 病例患儿，女，4岁5个月，因“进行性肢体乏力、头晕3 d，非喷射状呕吐1 d”于2016年12月25日入院。病前2周有咳嗽等上呼吸道感染表现。否认头颅外伤及误服药物史。12月27日疾病进展至高峰，出现嗜睡、烦躁、下肢疼痛，心率减慢伴不齐，伴自觉发热、肢体抖动等自主神经功能紊乱症状，四肢肌力进行性下降，表现为双上肢可上抬，但持物不稳，不能独坐、翻身困难，当天神经系统查体：体温36.2 ℃，心率60次/min，呼吸18次/min，血压92/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。嗜睡状，伴阵阵烦躁，意识内容正常，语调、语速正常，呼吸节律规则，双瞳等大等圆，对光反射灵敏，双眼外展、内收、上视及下视均受限，无眼睑下垂，无眼震，双侧额纹、鼻唇沟对称，悬雍垂居中，咽反射存在，耸肩有力；颈强直，Kernig征、Brudzinski征及Babinski征均阴性；双上肢肌力Ⅲ级，双下肢肌力Ⅰ级，四肢肌张力降低；腹壁反射正常，双侧桡骨膜反射引出，双侧跟腱反射引出减弱，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及双膝反射未引出；指鼻试验欠准，其余共济运动如跟-膝-胫试验、Romberg征因患儿肌力降低明显且患儿配合程度差未查。入院后血生化、血常规、乙肝标志物、抗核抗体谱、清醒EEG均正常。12月25日头颅MRI及全脊柱MRI未见异常。12月27日行腰椎穿刺检查，CSF压力102 mmH2O(正常值40～100 mmH2O，1 mmH2O=0.0098 kPa),有核细胞数3×106/L；CSF蛋白800.4 mg/L(150～450 mg/L)； CSF寡克隆区带(OB)正常。双下肢神经传导速度检查提示胫腓神经远端复合肌肉动作电位波幅降低，腓神经传导速度减慢，下肢F波及H反射均未记录到。12月29日完善神经节苷脂抗体谱：抗GQ1b抗体、抗GT1b抗体、抗GD1b抗体、抗GD1a抗体、抗GM3抗体、抗GM2抗体、抗GM1抗体IgG及IgM均阴性。临床考虑BBE重叠GBS。入院后给予阿昔洛韦静脉滴注抗病毒，奥拉西坦静脉滴注及复合维生素B、维生素B1、甲钴胺口服营养神经，维生素B6静脉滴注止吐等治疗。于12月27日给予丙种球蛋白1 g/(kg·d)，连用2 d静脉滴注抗炎，并给予甘露醇静脉滴注降低颅内压，大剂量维生素C及环磷腺苷葡胺静滴保心治疗。第5 d患儿心率恢复正常，肌力逐渐好转，第12 d患儿烦躁、头晕、头痛及肢体疼痛症状消失，第16 d眼球活动恢复正常，第22 d病情稳定出院，出院时患儿可独站、独走，但步态不稳，不能自行上下楼梯，四肢肌力恢复正常，双侧桡骨膜反射及跟腱反射对称引出，双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射及膝反射仍未引出。出院后5 d复查，患儿可小跑，可扶梯上楼，膝反射及肱二头肌反射未引出。出院21 d复查，患儿可跑行，可独自上下楼梯，膝反射(+)，肱二头肌反射未引出。出院3个月复查，患儿腱反射恢复正常。之后每半年进行1次电话随访，共随访3年，患儿症状无反复，无睡眠障碍及痛觉过敏等问题。

2 讨论2014年由Wakerley等[2]多国专家组成的GBS分类组根据疾病的临床特征，对GBS谱系疾病的诊断及分类标准进行定义，其中BBE的诊断标准为嗜睡、眼外肌麻痹和共济失调，抗GQ1b抗体阳性进一步支持诊断；伴肢体无力提示与GBS重叠。本例患者为学龄前儿童，急性起病，以进行性对称性迟缓性麻痹为主要表现，肌力≤Ⅲ级，腱反射消失，CSF示蛋白-细胞分离，电生理检查提示脱髓鞘及轴索损伤，疾病于病程1周左右达高峰，符合儿童GBS诊断标准[5]。病程中患儿有嗜睡、眼球活动受限表现，指鼻试验欠准，其余共济运动因患儿肌力降低明显未检查，且抗GQ1b抗体阴性，故本例应考虑不完全性BBE重叠GBS。

BBE和GBS是一组由感染诱发、免疫介导的脱髓鞘疾病[3]，63%～78%患者有前驱感染病史，以上呼吸道感染最常见[6-7]。既往研究[4,8]表明，1/4至1/3的BBE患者头颅MRI异常，主要累及脑干、丘脑和小脑。而本例患者在病程第3 d行头颅及全脊髓MRI并未发现异常。2012年Lin等[9]对经典型GBS及其变异型患者的临床资料进行统计分析发现，两组病例在MRI是否异常方面差异无统计学意义。提示BBE重叠GBS患者头颅MRI异常可能并不具有特异性。

20世纪90年代，日本学者Chiba等[10]发现急性期MFS患者血清抗GQ1b抗体阳性。GQ1b抗原在支配眼球活动的动眼神经、滑车神经、外展神经以及肌梭、脑干网状结构中高表达，带有GQ1b抗原表位的病原体入侵后刺激机体产生相应抗体，从而出现眼球活动受限、意识障碍等症状[3]。GQ1b抗体滴度可能会随着组织破坏而增高，通常在神经系统症状出现前1～2 d达分泌高峰，而随着疾病的恢复，抗体滴度逐渐下降[10]。在成人BBE患者中GQ1b抗体阳性率68%[4]，而在儿童BBE重叠GBS患者中，GQ1b抗体阳性率仅43%～46%[8,11]，甚至更低[12]。本例患者在疾病进展至高峰2 d后(即病程1周左右)送检标本，抗神经节苷脂抗体谱均阴性，不排除标本留取时间偏晚所致。有学者[13]认为，抗GQ1b抗体阳性的儿童BBE患者近期预后更好，远期可能存在自主神经功能调节障碍及睡眠问题。本例患者在病程4周左右恢复，随访时间长达3年，并未出现睡眠障碍及痛觉过敏等问题，提示抗GQ1b抗体与疾病的预后关系仍需进一步对照研究。

该患儿在GBS基础上出现眼球活动受限，Miller-Fisher综合征(MFS)是其最重要的鉴别诊断，BBE和MFS同属GBS谱系疾病，二者临床特征相似，是否存在意识障碍是其重要的鉴别点[2,14]。本例患者病情进展至高峰时出现嗜睡，故不考虑GBS重叠MFS。

GBS重叠BBE并无特异性治疗。既往研究[15]表明，免疫治疗相对安全，并且可以缩短神经系统症状持续时间。目前推荐丙种球蛋白作为儿童GBS的首选药物，其次是血浆置换[5,8]。对于BBE患者，丙种球蛋白治疗效果较好[16]。而糖皮质激素并不能缩短病程，改善预后，并且可能出现类固醇相关不良反应，对儿童生长发育影响较大，因此并不推荐糖皮质激素作为一线治疗药物[5]。总体而言，该病多为单相病程，儿童患者早期诊断、积极治疗，预后较好，少数遗留神经系统后遗症[1,8,12,16]，临床上需注意识别。