睡眠障碍与肌少症相关性的研究进展

赵子龙， 李维辛， 邓玉洁， 韩雅洁， 范小倩

（1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000； 2.兰州大学第一医院老年病二科，兰州 730000）

近年来肌少症已经成为严重的全球公共卫生问题，它使老年人的生活质量降低并增加了患者罹患其他疾病的风险，包括跌倒和骨折、认知能力下降、抑郁以及全因病死率。老年人的睡眠障碍会增加死亡风险，并导致多种不良事件的发生，如生活质量下降、痴呆等。Fábrega-Cuadros等[1]研究中约有23.88%的受试者患有肌少症，睡眠障碍的患病率约为31.58%，而合并有睡眠障碍的患者占肌少症患者总数的36.11%。研究表明，睡眠障碍与肌少症的发生之间存在着密切联系[1-5]。

1 睡眠障碍与肌少症的相关性

短暂的夜间睡眠（如失眠症）或长时间的睡眠与骨骼肌质量、力量和功能下降有关；包括老年人在内的流行病学研究表明，睡眠时间过多与不足均与肌少症有关[6]。表明正常的睡眠时间可能具有维持肌肉组织正常生理功能的保护作用[3，7-8]。Chien 等[8]的研究发现，488 位成年人（224位男性和264 位女性）的样本中，观察到睡眠时间与肌少症患病率之间存在相关性：与正常睡眠时间（6～8 h）的受试者相比，睡眠不足与睡眠过多的成年人患肌少症的风险分别增加了2.76 倍和1.89 倍，睡眠时间与罹患肌少症的风险呈现出U 型模型。在欧洲进行的一项针对德国受试者的研究[9]也观察到了睡眠不足使肌少症的风险增加。Pourmotabbed 等[10]的系统评价表明，每天睡眠6～8 h 对肌少症的风险具有保护作用，睡眠时间不足6 h 或超过8 h 均会导致肌少症的风险增加，但每天睡眠时间增加1 h 对肌少症的发生风险没有显著变化，表明睡眠时间与肌少症风险之间并非线性关联，而是呈现出U 型模型，其中最低点为8 h。因此，了解睡眠障碍的不利影响对于预防肌少症的公共卫生策略具有重要作用。

2 睡眠障碍导致肌少症的可能发病机制

2.1 睡眠障碍与低水平的肌动蛋白

在肌少症和与睡眠有关问题的常见病理生理背景中，由骨骼肌分泌的肌动蛋白可能扮演了重要角色。衰老引起肌动蛋白分泌的变化可能导致合成代谢抵抗。有研究[11]指出，肌动蛋白之一的鸢尾素水平低与肌少症相关：从肌肉组织中裂解分泌出来的纤连蛋白Ⅲ型结构域蛋白5 是鸢尾素的前体并最终形成鸢尾素。鸢尾素参与海马中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的合成，并有助于改善记忆力。实验证据表明阻断BDNF 通路可抑制睡眠中的局部慢波活动[12]。失眠的中年人的BDNF 血液浓度低于健康成年人，并且失眠的严重程度与BDNF 值呈负相关[13]。尽管肌动蛋白在肌少症的病理生理学中的作用尚不清楚，但据Nagaura 等[14]推测，低水平的鸢尾素可以导致BDNF 合成减少，并且与失眠合并肌少症的病理生理学有关。

2.2 睡眠障碍导致激素水平的变化

睡眠障碍可能会对肌肉功能产生影响，因为睡眠可以干扰激素合成与分解的代谢途径。睡眠质量和持续时间的降低会影响激素的分泌，进而导致肌肉蛋白质的分解与合成失衡：睡眠障碍可能会使下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，出现激素水平变化[15]，包括皮质醇水平升高、睾丸激素和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor1，IGF-1）减少。其中较高水平的睾丸激素能通过雄激素受体调节进而促进肌肉蛋白质合成。而IGF-1 能促进成肌细胞的分化和肌肉生成，从而维持肌肉质量。高皮质醇血症能促进肌肉蛋白质分解[16]。有研究[17]指出，长时间的睡眠更易导致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发生，而IR 会致使老年人出现合成代谢抵抗，有害于老年人维持骨骼肌的质量。最终由睡眠障碍所致的激素水平紊乱促进了肌少症的发生。

2.3 睡眠障碍与慢性炎症

与年龄相关的慢性炎症表现之一为促炎因子的慢性升高。据报道[18]，睡眠障碍也可以导致促炎因子上升，促炎因子可能参与了睡眠不足和肌肉损失与功能下降之间的关系[19]。参与此过程的促炎因子主要有白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）。与没有肌少症的年龄匹配对照组相比，肌少症人群已显示出更高的CRP 水平[20]。因此，与睡眠不足有关的CRP 升高被认为是肌肉萎缩的可能原因之一[21]。而IL-6 和TNF-α 的升高被认为与肌肉减少有关[22]，有研究报道了在体外实验中TNF-α 能抑制肌肉生成并上调可导致骨骼肌萎缩的关键转录因子——核因子kβ（nuclear factor-kappa beta，NF-kβ）。同时慢性炎症可直接导致组织损伤和骨骼肌蛋白合成减少，最终导致肌少症的发生。

2.4 睡眠障碍导致生物钟的紊乱

目前有强有力的证据表明，生物钟对骨骼肌的生长、维持、修复及功能起着至关重要的作用[23]。Bmal1（brain and muscle arnt-like1）是生物钟基因的关键转录激活因子之一，Bmal1的缺失可导致生物钟的紊乱，有研究[24]发现，随着年龄的增长，Bmal1的缺失可导致严重的肌少症。同时生物钟紊乱会极大地改变新陈代谢的动态平衡，从而导致肥胖和IR[25-26]，并可促进老年人肌肉质量下降和功能丧失[27]，从而增加肌少症的风险[28]。

2.5 睡眠障碍导致饮食习惯的改变

睡眠障碍也会导致食欲和饥饿感的改变[29]。在饱腹激素中瘦素可降低食欲，生长素释放肽可增加食物摄入量，有研究[30]指出，两个晚上4 h 睡眠可导致受试者瘦素水平下降18%，生长素释放肽增加28%，饥饿感增加23%，并出现偏爱高碳水化合物食物的现象。同样，Yang 等[31]观察到健康女性睡眠不足时对食物的渴望和进食量较前增加，饮食习惯的改变增加了受试者的脂肪组织，而多余的脂肪组织能通过运动能力受损及上述慢性炎症和IR 途径导致肌肉损失[32]。

2.6 睡眠不足对健康行为的影响

Strine 等[33]研究强调，经常睡眠不足的人更有可能出现不良健康行为，包括吸烟，缺乏运动和大量饮酒。这些结果被Walsh 等[34]研究所验证。据Kirwan 等[5]的研究推测，不良的睡眠时间和质量可能导致较高的感知压力和焦虑水平，而情绪低落和压力较大的老年人多数不会通过规律运动来维持肌肉的健康状态[35]。

3 睡眠障碍合并肌少症的运动治疗

Karandikar-Agashe 等[36]的研究指出，在绝经后的失眠妇女中进行为期4 周的抵抗运动（resistance exercise，RE）与有氧运动（aerobic exercise，AE）干预治疗后，受试者的睡眠障碍较干预前明显好转，且RE 改善睡眠障碍的效果要优于AE。Yoon 等[37]研究也发现了类似的结论，在进行12 周的RE 后受试者睡眠质量、骨骼肌功能指标均得到了不同程度的改善，此外受试者还表现出IGF-1 水平升高。研究[38]表明，不提供任何饮食、补充剂或药物协助，仅进行RE 治疗也可以改善老年人的肌肉质量和强度。在此基础上通过添加补充蛋白质、氨基酸（尤其是亮氨酸）或高蛋白饮食，可以进一步增强肌肉肥大性反应[39]。RE 还被证明可以调节胰岛素敏感性[40]、骨矿物质密度和认知能力、免疫功能。

此外，AE 也有类似改善睡眠障碍的功能，有研究[41]指出，老年女性晚上进行AE 可以改善睡眠质量。另有 Plekhanova 等[42]的研究证实，AE 可以增加正常睡眠的时间，而AE 维持肌肉健康的功能不应被忽视。Chambers 等[43]的研究发现，与不运动的对照组相比，终身AE 可以使男性股四头肌肌肉大小和等长肌力量的衰减速度减慢约50%。而同时训练AE 和RE 比单独使用其中一种能更有效地减少功能障碍和IR 的发生[44]。如前文所述，IR 可以促进合成代谢抵抗。因此，从长远来看，进一步降低IR 的运动策略可能是改善肌肉健康的最佳选择。此外AE 可通过帮助调节免疫反应而提供更多益处。在久坐人群中，进行6 个月的AE 和RE 能导致抗炎性IL-10 的循环水平升高和 IL-6、CRP 和 TNF-α 的水平降低[45]。因此RE、AE 不仅可改善睡眠情况，同时也对肌少症的预防和治疗有重要意义。

4 展望

综上所述，目前的研究表明，每天维持8 h的睡眠时间对肌少症风险有保护作用，而睡眠质量下降、睡眠不足或过多等睡眠障碍均会增加罹患肌少症的风险。因此，应该让公众意识到要保持良好的睡眠以预防肌少症的发生。同时应该考虑进行体育锻炼和有计划的运动，因为它可以通过改善睡眠障碍预防肌少症的发生。