双胎紧急宫颈环扎术后宫缩抑制剂维持使用1例并文献复习

邓科文 刘颖琳 陈慧 马爱琳 张建平 祝丽琼*

随着高龄孕妇的增多和辅助生殖技术的广泛开展，双胎妊娠的发生率在最近几十年中明显上升［1］。比起单胎妊娠，双胎妊娠的流产及早产发生率明显升高，由此造成的新生儿死亡及残障也给社会和家庭带来沉重的经济和心理负担。合理地运用紧急宫颈环扎术和宫缩抑制剂，可以延长孕周、降低新生儿患病率及死亡率，获得较好的社会效益。本文总结分析了本院2016 年05 月21 日收治的1例辅助生殖技术后双胎妊娠晚期先兆流产患者的临床资料并复习相关文献，以期提高临床医生对本病的认识。

1 病例摘要

患者33 岁，G1P0A0。因“体外受精-胚胎移植术后孕26+1周，发现宫颈管进行性缩短3 周”从外院转入我院。因丈夫存在“畸形精子症”，患者于2015 年12 月08 日在外院移植胚胎2 个，妊娠后定期外院产检。2016 年04 月29 日孕23 周，外院三维彩超提示“宫内妊娠，双胎妊娠（双绒双羊），宫颈长度23 mm”，于外院住院治疗，住院期间查OGTT 6.86-15.8-18.34 mmol/L，予胰岛素治疗。2016 年05月21 日孕26+1周外院复查超声提示“双活胎，均26+周，一头位一臀位，双绒双羊，羊水最大径线39/107 mm，宫颈长度5 mm，前后径21 mm，内口‘U’形扩张”，为进一步诊治转入我院。入院查体：腹部可扪及不规则弱宫缩，约15-40 分钟一次，每次持续约6-10 秒，窥诊可见宫颈阴道部基本消退，宫颈口未开。入院诊断：（1）晚期先兆流产（2）宫颈机能不全（3）中期妊娠（4）双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠（5）双胎之一羊水过多（臀位胎儿）（6）妊娠期糖尿病（7）体外受精胚胎移植术后。入院后查血常规：白细胞计数10.88×109/L；血红蛋白108 g/L；中性粒细胞百分比75.4%。白带常规未见异常。胎儿纤连蛋白（fFN）弱阳性。予阿托西班抑制宫缩，采用经典三部曲用法：静脉推注6.75 mg（0.9 ml/6.75 mg），此后37.5 mg/5ml 注射液4 支，共20 ml，溶于0.9%氯化钠注射液180 ml，每小时18 mg（24 ml/h）滴注维持3 小时，继以每小时6 mg（8 ml/h）滴注维持。治疗时间至48 小时，宫缩明显抑制，但未完全消失，充分告知病情及风险后，患者及其家属签字要求继续使用阿托西班维持静滴。予糖尿病膳食、胰岛素控制血糖。持续用药约72 小时后，2016 年05 月24 日宫缩基本消失，遂在超声引导下，对羊水过多一侧羊膜腔行穿刺术，抽取羊水20 ml，进行染色体检查及羊水感染指标检查，包括白介素6、白介素8、羊水白细胞计数、C 反应蛋白、细菌培养、支原体培养，并抽出羊水约800 ml 行羊膜腔减压术。当天下午在硬膜外麻醉下，采用McDonald 法经阴道行宫颈环扎术。术中见宫口开1 cm，羊膜囊突出于宫颈外口。用圆针、双10号丝线于宫颈阴道交界处将宫颈荷包缝合1 圈，12 点处打结，留线尾2 cm，缝合后宫口闭合，宫颈阴道部长约1.0 cm，术中胎膜未破，术中持续静脉滴注阿托西班，偶有宫缩。术后予阿托西班每小时6 mg（8 ml/h）持续滴注，抑制宫缩。羊水检测结果显示，羊水白介素6：473 pg/ml、白介素8：2135 pg/ml。予头孢呋辛钠0.75 g bid 静脉滴注，以及奥硝唑0.5 g bid 静脉滴注，抗感染治疗等。2016 年05 月30 日查血细胞分析：C 反应蛋白<5.0 mg/L；白细胞计数8.99×109/L；血红蛋白102 g/L；中性粒细胞百分比74.8%。遂停用抗生素治疗。2016 年05 月31 日孕27+4周复查彩超提示“羊水厚径：36/49 mm。宫颈29 mm”。孕28 周时予地塞米松促胎肺成熟。阿托西班逐渐减量，当阿托西班减量至6 ml/h，患者再次出现不规则弱宫缩，遂继续使用阿托西班8 ml/h 静脉滴注，宫缩消失。2016 年06 月08 日孕28+5周再次复查彩超提示“宫颈长度：胎头位置低，宫颈近展平，剩余宫颈管长度约2 mm。宫颈前后唇内见4 个高回声光点”。宫颈剩余长度仅为2 mm，若停止静脉滴注阿托西班，不排除宫缩变得频密，宫口迅速扩张，早产不可避免，患者及其家属了解风险后要求继续用阿托西班维持静滴。2016 年06 月27 日孕31+3周出现未足月胎膜早破，随即出现不规则宫缩，约20-30 分钟一次，每次持续约10 秒，逐渐频密，上调阿托西班至24 ml/L 后仍未能抑制宫缩，胎膜早破约4 小时后，宫缩约8-15 分钟一次，每次持续约10-15秒，考虑早产不可避免，遂停用阿托西班，予剖宫产术娩出两活男婴，大B 体重1.5 kg，身长39 cm，Apgar Score 1 分钟评分7 分（肤色、肌力、呼吸各扣1 分），予气管插管接球囊加压给氧，5 分钟评分9 分；小B 体重1.5 kg，身长41 cm，Apgar Score1 分钟评分7 分（肤色、肌力、呼吸各扣1 分），予气管插管接球囊加压给氧，5 分钟评分9 分，均转儿科进一步诊治。产妇术后恢复好，术后72 小时出院。2021 年04月07 日电话随访患者，两男童现4 岁9 个月，孖大身高112 cm，体重17 kg；孖小身高114 cm，体重18 kg。两男童生长发育正常，未发现视力异常、智力异常等后遗症。

2 讨 论

早产的定义上限全球统一，即妊娠不满37 周分娩［2］；而下限的设置因受新生儿治疗水平影响，各国不同。很多发达国家与地区采用妊娠满20 周，也有一些采用满24 周，我国采用28 周作为下限。本例患者入院时26 周，宫颈管长度进行性缩短，且为双胎妊娠，发生晚期难免流产风险极高，患者及其家属保胎愿望强烈，故采用宫缩抑制剂滴注、羊膜腔减压、宫颈环扎、预防感染、促胎肺成熟等综合措施，积极干预治疗。

2014 年ACOG 将宫颈环扎术的指征分为3 类［3］：（1）病史指征性环扎术：根据患者宫颈机能不全的典型病史特征而进行环扎，也称为预防性宫颈环扎；（2）体格检查指征性宫颈环扎术：研究表明，对于单胎且有宫颈内口扩张的患者，排除出现宫缩、羊膜腔感染后，行宫颈环扎术是有益的，但仍缺乏大样本的临床随机对照试验。这种术式又称为紧急宫颈环扎术或救援性宫颈环扎术；（3）阴式超声指征性环扎术：多中心随机试验的荟萃分析显示，有小于34周自发性早产病史的患者，在24 周前阴式彩超发现宫颈短（小于25 mm）的单胎孕妇，虽然达不到宫颈机能不全的诊断标准，但宫颈环扎术仍是有效的［4，5］。本例患者超声提示宫颈管进行性缩短，孕26+4周时宫口开1 cm，见羊膜囊突出于宫颈外口，属于体格检查指征性宫颈环扎术。尽管一些文献显示，宫颈环扎术会增加双胎妊娠患者早产的风险［6，7］。但同时有相反的声音存在，一些研究显示，双胎妊娠宫颈机能不全患者选择合适的手术时机和妊娠孕周实施经阴道宫颈环扎术可以延长孕周，对改善妊娠结局是有益的［8，］。本例患者，采用宫颈环扎术联合宫缩抑制剂，明显延长了孕周，获得了较好的妊娠结局。

用于早产治疗的宫缩抑制剂主要有以下几种：（1）钙通道阻断剂，主要是硝苯吡啶，但使用剂量尚无统一看法，英国RCOG 推荐起始剂量为20 mg 口服，后每次10-20 mg，每天3-4 次，根据宫缩情况调整，可持续48 小时。服药中注意监控血压，防止血压过低；（2）前列腺素抑制剂，主要是吲哚美辛，副作用方面较多，在母体可发生恶心、胃酸反流、胃炎等；在胎儿方面，妊娠32 周前使用或使用时间不超过48 小时，则副作用较小，否则可引起胎儿动脉导管提前关闭，减少胎儿肾血流量，进而引起羊水过少；（3）β2 肾上腺素能受体兴奋剂，国内主要是利托君，但其副作用明显，主要有母胎心率增快、血糖升高、水钠储溜、血钾降低等，严重时可出现肺水肿、心衰，危及母体生命。本例患者为双胎妊娠，血糖控制欠佳，入院后心电图提示窦性心动过速，不适宜用利托君抑制宫缩；（4）缩宫素受体拮抗剂：主要是阿托西班，为选择性缩宫素受体抑制剂，其作用机制为竞争性结合子宫平滑肌及蜕膜的缩宫素受体，使缩宫素兴奋子宫平滑肌的作用削弱。

多个临床试验表明，阿托西班治疗早产的安全性及有效性优于利托君［9］。因其疗效确切，副作用很少，在欧洲，阿托西班已作为抑制早产宫缩的一线用药，但因其较昂贵，在国内尚未作为一线用药。本例患者为双胎妊娠，妊娠期糖尿病血糖控制尚不理想，且为采用辅助生殖技术后获得的珍贵胎儿，选用阿托西班较为安全。

使用宫缩抑制剂的目的在于防止即刻早产，争取宝贵的时机完成促胎肺成熟，以及转运孕妇到有早产儿抢救条件的医院分娩。通常仅延长3-7 天。目前国内外指南推荐，宫缩抑制剂持续使用不超过48 小时，因超过48 小时的维持用药不能明显降低早产率，但明显增加药物不良反应，故不推荐48 小时后的持续宫缩抑制剂治疗［2，10］。如因控制病情，需持续使用，阿托西班可作为维持性宫缩抑制剂进行使用。

根据以往经验，紧急宫颈环扎术后维持使用宫缩抑制剂有可能减少复发，避免再次行宫颈环扎术。在一些自发性早产患者中，停用宫缩抑制剂后宫缩明显增多，再次使用宫缩抑制剂后宫缩可明显缓解。阿托西班对母胎没有明显副作用，可以选用为维持性宫缩抑制剂。本例患者，行紧急宫颈环扎术后予低剂量阿托西班维持静滴，延长孕周至孕31+3周，明显提高新生儿存活几率，降低新生儿发生并发症、后遗症的风险。

在宫缩抑制剂维持使用的临床应用方面，仍缺乏大样本的临床随机对照试验的证据支持。本例体外受精胚胎移植术后双胎妊娠，中期妊娠、宫口开大，经过羊膜腔减压、紧急宫颈环扎术、维持使用阿托西班、抗生素治疗感染、促胎肺成熟等综合措施处理后，延长孕周37 天，于孕31+3周分娩双胎，明显提高新生儿存活率，缩短新生儿住院时间，降低新生儿抢救费用，获得较好的妊娠结局及社会效益，患者如愿获得两健康婴孩，为今后在相关领域进行研究，提供了临床经验。