儿童自身免疫性多内分泌腺病综合征临床分析

石 琳，马小花，徐玲玲，梁 娟，马 娟，赵银霞

（1.宁夏医科大学总医院儿科，银川 750004；2.宁夏医科大学，银川 750004）

自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome，APS）是由于自身免疫性因素引起或导致2个或2个以上内分泌腺体功能异常的综合征，该病亦可累及血液系统、消化系统、神经系统等其他非内分泌系统[1]。儿童APS较为罕见，临床报道少[2]。本文通过回顾性分析2例APS患儿的临床资料，复习文献并总结其临床特点，提高儿科临床医生对此病的认识，以避免误诊及漏诊的出现。

1 临床资料

患儿1：女，13岁，主因“发现肝酶异常4 d，白细胞降低2 d”于2020年1月23日收住宁夏医科大学总医院儿科。患儿病前4 d由于发热伴呕吐就诊于当地医院。查血常规：白细胞（WBC）7.83×109/L，中性粒细胞相对值（NEUT%）60.6%，淋巴细胞相对值（LYM%）19.4%，红细胞（RBC）6.26×1012/L，血红蛋白（HGB）171.0 g·L-1，血小板（PLT）230.0×109/L。生化常规：钾（K+）3.69 mmol·L-1，钠（Na+）131.63 mmol·L-1，尿素（UREA）68 mmol·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）144 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）145 U·L-1。甲状腺功能：三碘甲状原氨酸（T3）3.22 g·mL-1，四碘甲状原氨酸（T4）17.85μg·dL-1，游离三碘甲状原氨酸（FT3）26.06 pg·mL-1，游 离 三 碘 甲 状 原 氨 酸（FT4）58.37 ng·dL-1，促甲状腺素（TSH）0.05μIU·mL-1。降钙素原（PCT）1.07 ng·mL-1。给予补液、奥美拉唑等治疗3 d，体温降至正常，且呕吐好转。2020年1月21日复查血常规：WBC 1.68×109/L，NEUT%53.5%，LYM%29.8%，RBC 5.37×1012/L，HGB 146.0 g·L-1，PLT 15 1.0×109/L。2020年1月23日检查生化常规：K+3.33 mmol·L-1，Na+136.9 mmol·L-1，氯（Cl-）103.8 mmol·L-1，尿素（UREA）3.37 mmol·L-1，肌酐（CREA）18.7μmol·L-1，总胆红 素（TBIL）17.3μmol·L-1，AST 39.7 U·L-1，ALT 53.8 U·L-1。末梢血涂片：红细胞形态大致正常。白细胞总数偏低，分类以淋巴细胞为主，中性粒细胞可见毒性改变，血小板形态及数量大致正常；腹部彩超：肝、胆、胰、脾、双肾未见明显病变。甲状腺及颈部淋巴结彩超：甲状腺弥漫性病变。立位腹平片：未见明显异常征象。患儿7年前明确免疫性血小板减少性紫癜，给予丙种球蛋白及糖皮质激素间断治疗，半年前换用甲泼尼龙片4 mg每天口服。2年前于当地明确甲状腺功能亢进症，未正规治疗。无家族遗传病史。入院体格检查：神清，精神反应可，柯兴氏貌，双眼外凸明显，全身未见皮疹及出血点；全身浅表淋巴结未触及肿大；甲状腺可触及2度肿大，口唇红润，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大；呼吸平稳，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心音有力，律齐，心前区未闻及杂音；腹软，肝脾肋缘下未触及肿大，肠鸣音正常；颈软，布氏征、克氏征阴性；四肢活动自如，末梢暖，毛细血管充盈时间（CRT）2 s。入院后查C反应蛋白（CRP）测定：5.50 mg·L-1。血常规诸指标正常。甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎抗体测定：阴性。病毒全套阴性。甲功七项：T34.04 ng·mL-1，T422.90μg·dL-1，FT3>20.00 pg·mL-1，FT45.91 ng·dL-1，TSH 0.004 μIU·mL-1，甲状腺球蛋白抗体（aTG）244.10 U·mL-1，甲状腺过氧化物酶抗体（aTPO）>1300.00 U·mL-1。心电图示：窦性心动过速。床旁心脏彩色多普勒超声+左心功能测定：心脏运动未见明显异常，二尖瓣、三尖瓣反流（少量），提示卵圆孔未闭，心功能测定正常。考虑患儿为甲状腺功能亢进症合并白细胞减少症、肝功能损害。1月28日给予患儿加用甲巯咪唑片5 mg（1日3次）、盐酸普奈洛尔片10 mg（1日3次）、醋酸泼尼松5 mg（1日3次）口服，并加用强肝胶囊或双环醇片口服保肝治疗。病情平稳后于2月1日带药出院。出院后患儿曾于当地复查甲状腺功能，具体不详，期间甲巯咪唑减量至5 mg（1日2次）口服。患儿于4月22日因“精神差、烦躁3 d，呕吐1 d，呼吸费力半天”再次收住PICU。入院查体：体温38.2℃，呼吸40次/min，心率141次/min，血压80/50 mmHg，血氧93%；神志不清，精神萎靡，全身未见皮疹及出血点，四肢皮肤发花、发绀，双眼球凸出，球结膜充血，双侧瞳孔等大、等圆，直径约4 mm，对光反应可，口唇发绀；颈部甲状腺肿大，呼吸急促、费力，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心音低钝，律齐，未闻及杂音；腹软，肝脏肋下2 cm可触及，质硬，脾脏肋下未触及，肠鸣音存在，双侧足背动脉搏动未触及，末梢循环差，CRT延长至4～5 s。血常规：WBC30.46×109/L，NEUT%81.8%，LYM%9.0%，HGB 167.0 g·L-1，PLT 328.0×109/L。生化常规：K+5.05mmol·L-1，Na+130 mmol·L-1，葡萄糖（GLU）33.6 mmol·L-1，总蛋白（TP）75 g·L-1，白蛋白（ALB）46.3 g·L-1，球蛋白（GLB）29.3 g·L-1，AST 13 U·L-1，ALT 10 U·L-1，肌酸激酶（CK）59 U·L-1，乳酸脱氢酶（LDH）1580 U·L-1。CRP 18.2 mg·L-1，PCT 0.1 ng·mL-1。肌酸激酶同工酶（CKMB）46 U·L-1。血气分析：酸碱度（pH）7.04，二氧化碳分压（PCO2）14.8 mmHg，血氧分压（PO2）59.00 mmHg，Na+133.00 mmol·L-1，K+4.2 mmol·L-1，剩余碱（BE）-28.4 mmol·L-1，血红蛋白（THbc）17.6 g·dL-1。肝胆脾胰双肾及肾上腺未见异常。2020年4月30日甲功七项：T31.29 ng·mL-1，T46.70μg·dL-1，FT37.80 pg·mL-1，FT42.39 ng·dL-1，TSH 0.007μIU·mL-1，aTG 178.60 U·mL-1，aTPO>1300.00 U·mL-1。入院后考虑休克、酸中毒、甲亢危象、甲状腺功能亢进症、高血糖。患儿于2020年4月23日凌晨死亡，死亡诊断：甲亢危象、心功能衰竭。

患儿2：女，12岁，主因“发现颈部肿块3个月余，乏力、食欲减退2周，加重伴气短半天”于2020年6月12日收住宁夏医科大学总医院儿一科。入院前3个月余患儿因呼吸道感染发现颈部肿块，无触痛，家属诉呼吸道症状好转后颈部肿块消退，起初未予重视。入院前2周无明显诱因发现颈部渐进性肿大，伴有乏力、食欲减退、怕热、多汗、双眼突出及体质量下降，间断呕吐3次，呈非喷射性，呕吐物为胃内溶物，家属未予重视。入院当天发现患儿颈部突然肿大明显，伴有气短，于当地医院查生化常规示K+3.8 mmol·L-1，Na+127mmol·L-1，Cl-93 mmol·L-1，UREA 5.79 mmol·L-1，GLU 20.84 mmol·L-1，甘油三酯（TG）67.4 g·L-1，ALB43.4 g·L-1，AST 38 U·L-1，ALT 53 U·L-1。甲状腺彩超：甲状腺肿大。心电图：窦性心动过速、不完全性右束支阻滞、右心房肥大。给予间断氧气吸入、静滴复方氯化钠后症状缓解，就诊于我院儿科急诊。血糖监测16.2 mmol·L-1，甲状腺B超：甲状腺弥漫性病变，以“高血糖原因待查”收住。病程中，患儿神志清楚，精神反应欠佳，无发热，无腹痛、腹泻，无咳嗽、咳痰等不适，食纳欠佳，睡眠可，尿量偏少，大便正常。近2周体质量减轻7 kg。患儿于5岁时在西安西京医院行“先天性心脏病”手术（具体不详）；于7岁时因摔伤左上肢行手术治疗。患儿爷爷奶奶近亲结婚。入院体格检查：T36.7℃，P140次/min，R22次/min，体质量40 kg。患儿神志清楚，精神反应欠佳，双眼外突，双侧甲状腺2度肿大，无触痛，听诊有血管杂音；全身皮肤弹性减停，全身浅表淋巴结未触及；前胸部可见18 cm竖型手术瘢痕、左上肢背面可见一条约10 cm手术瘢痕，全身未见皮疹及出血点；口唇干燥，未见毛刺舌，咽部充血，双侧扁桃体I度肿大，呼吸深大，双肺呼吸音清、未闻及干湿啰音。心界不大，心率140次/min，心音有力，心律齐，未闻及杂音。腹软，无膨隆，未触及包块，全腹无压痛及反跳痛，肝脾脏肋下未触及，肠鸣音存在。四肢活动正常。四肢末梢暖，双侧足部动脉搏动一致有力，CRT 2 s。双手有细颤。入院后查血常规：WBC 8.57×109/L，NEUT%65.6%，LYM%27.7%，RBC 5.11×1012/L，HGB 126.0 g·L-1，PLT 232.0×109/L。生化常规：K+3.43 mmol·L-1，Na+133.7 mmol·L-1，Cl-102.7 mmol·L-1，CO28.4 mmol·L-1，UREA 2.50 mmol·L-1，CREA 21.0μmol·L-1，GLU 12.23 mmol·L-1，ALB 44.2 g·L-1，AST 34.5 U·L-1，ALT 57.1 U·L-1。血酮体测定：阳性。血清胰岛素测定（IRI）1.87 mU·L-1。血清C肽测定：0.46 ng·mL-1。糖化血红蛋白（HbA1C）7.30%。CRP 5.0 mg·L-1。甲功七项：T33.68 ng·mL-1，T419.90 μg·dL-1，FT314.84 pg·mL-1，FT45.94 ng·dL-1，TSH 0.003μIU·mL-1。aTG 311.80 U·mL-1，aTPO＞1300.00 U·mL-1。血气分析：pH 7.283，PCO233.10 mmHg，PO288.70 mmHg，Na+135.00 mmol·L-1，K+2.20 mmol·L-1，HCO3-15.2 mmol·L-1，GlU 10.1 mmol·L-1，二氧化碳总量（TCO2）29.4 mmol·L-1，BE-10.2 mmol·L-1，SPO296.6%，THbc 17.8 g·dL-1，pAO292.8 mmHg，FiO221.00%，BE-10.20 mmol·L-1，阴离子间隙（AG）8.10 mmol·L-1。甲状旁腺激素（PTH）9.78 pg·mL-1。ESR2 mm·h-1。可溶性核蛋白+抗核抗体：阴性，抗双链脱氧核糖核酸1.62 IU·mL-1。激素全套：促黄体生成素（LH）1.66 mIU·mL-1，卵泡刺激素（FSH）7.58 mIU·mL-1，雌二醇（E2）＜11.80 pg·mL-1，睾酮（T）10.34 ng·dL-1，孕酮（P）0.09 ng·mL-1，泌乳素（PRL）5.62 ng·mL-1。晨8：00点血浆皮质醇测定（COR）9.3μg·dL-1、16:00点COR 6.6μg·dL-1。血清促肾上腺皮质激素（ACTH）63.09 pg·mL-1。腹部彩超：肝、胆、胰、脾、双肾未见明显病变。常规心电图：①窦性心动过速；②不完全性右束支传导阻滞；③T波异常。心脏彩色多普勒超声+左心功能测定:心脏结构、运动及血流分布未见异常，左室收缩功能正常。入院后考虑“甲状腺功能亢进症、1型糖尿病及双眼甲状腺眼病”。给予玻璃酸钠滴眼液，氧氟沙星眼膏，交替点眼，小儿糖尿病饮食、胰岛素及甲硫咪唑等治疗。在医院治疗3周，由于患儿家属经济条件困难，无条件安装胰岛素泵，给予定期注射胰岛素治疗，血糖控制不良，甲状腺功能较前略恢复。

2 讨论

APS是一组包括多个内分泌腺器官和非内分泌器官自身免疫性疾病的综合征。APS根据病因及临床表现分为1～4型[3]。1型APS又称自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养障碍，由于位于21q22.3的自身免疫调节基因（autoimmune regulator gene，AIRE）突变引起的常染色体隐性遗传病。AIRE是一种重要的调节蛋白，通过调控某些器官特异性抗原在胸腺髓质上皮的异位表达，介导胸腺细胞阴性选择，促进自身反应性T淋巴细胞清除以防止发生器官特异性的自身免疫性疾病，AIRE还通过影响胸腺调节性T细胞生成，在外周免疫耐受中发挥重要作用[4]。APS 1型特征性表现为皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退症及肾上腺皮质功能减退症。男女发病率相同。慢性皮肤黏膜念珠菌病在APS 1型患者中最常见，最早可在生后1个月出现，1岁以内的患儿就可患慢性或反复发作性念珠菌病，常可累及指甲、真皮、口腔、阴道和食道黏膜。甲状旁腺功能减退症出现在皮肤黏膜念珠菌病后，发病年龄在3个月到44岁，73%～99%的APS 1型患者出现慢性甲状旁腺功能减退症。最后出现肾上腺皮质功能减退症。APS 1型患者亦可合并有外胚层发育不良、性腺功能减退症、1型糖尿病、甲状腺功能减退症、腹泻及肝炎等其他自身免疫性疾病[5]。APS 1型罕见，迄今报告芬兰、美国、意大利、伊朗及萨丁尼亚的病例在200例以上，其他报道均为个别报道，总计不超过100例。APS 2型又称为Schmidt综合征，是由于人类白细胞抗原（HLA）的易感性和保护基因连锁不平衡导致T淋巴细胞亚群比例失调，引起自身免疫炎症性损伤，导致内分泌腺体功能减退的多基因遗传病。APS 2型比APS 1型常见，女性多于男性。APS 2型通常表现为自身免疫性甲状腺病、1型糖尿病及肾上腺皮质功能减退症，满足2种就能诊断。此型不伴有甲状旁腺功能减退症或念珠菌病。本组患儿2为女性，发现颈部肿块3个月余，乏力、食欲减退2周，加重伴气短半天，结合甲状腺肿大病史，2周体质量减低7 kg。血糖升高、甲状腺功能异常、抗甲状腺球蛋白抗体及抗甲状腺微粒体抗体结果明确自身免疫性甲状腺亢进症及1型糖尿病，考虑为APS 2型。3型APS指自身免疫性甲状腺病伴有一个或多个自身免疫性疾病，是T细胞浸润的靶细胞功能异常，其中以桥本氏甲状腺炎最多见。此型不累及肾上腺皮质，不伴有肾上腺皮质功能减退症和甲状旁腺功能减退。本组患儿1于7年前明确免疫性血小板减少性紫癜，2年前于当地明确甲状腺功能亢进症，考虑为APS 3型。4型APS最少见，是指不符合APS1、2、3型分类的自身免疫性疾病。4型APS可以有两种或两种以上内分泌腺发生自身免疫性疾病，如肾上腺皮质功能减退合并类风湿性关节炎、原发性肝功能衰竭、乳糜泻等，不合并有念珠菌病、自身免疫性甲状腺病及1型糖尿病。考虑APS 3型、APS 4型与APS 2型是由于多基因遗传引起的疾病，目前有学者把APS 3型、APS 4型归属于APS 2型，APS分为APS 1型和APS 2型[6]。

由于APS 1型为常染色体隐性遗传病，APS 2型是多基因遗传病，目前尚无根治方法。1型APS患者可有肾上腺皮质功能不全、甲状旁腺功能减退及慢性皮肤黏膜念珠菌病中的两种，治疗主要是针对肾上腺皮质功能不全、甲状旁腺功能减退受损内分泌腺给予生理剂量的激素替代及慢性皮肤黏膜念珠菌病对症支持治疗。APS 2型、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病发病率最高，糖尿病是终身治疗的内分泌代谢性疾病，需要综合性治疗，包括加强教育、合理应用胰岛素、饮食治疗、体育锻炼、自我监测血糖及精神心理治疗等。治疗的目的是消除高血糖引起的多饮、多尿、多食及消瘦等临床表现，积极预防并纠正酮症酸中毒，纠正代谢紊乱力求病情稳定，使患者获得正常生长发育，保证正常的生活活动，提高生存质量，预防并早期治疗并发症。自身免疫性甲状腺疾病可有桥本甲状腺炎及毒性弥漫性甲状腺肿，桥本甲状腺炎甲状腺功能正常的患者定期随访，甲减患者需加用左甲状腺素钠替代治疗，随诊监测甲状腺功能、生长发育以及性发育情况，根据结果及时调整左甲状腺素钠剂量，直至达到终身高。毒性弥漫性甲状腺肿伴有甲状腺素合成增多，常见的表现是甲状腺肿大及高代谢综合征。本文2例患者都表现为弥漫性甲状腺肿大，且有交感神经兴奋、基础代谢率增加及突眼等临床表现，甲状腺功能明显异常。目前治疗甲亢的方法有口服抗甲状腺药物、放射性核素I131治疗及手术治疗。儿童甲亢首先需加用抗甲状腺药物甲巯咪唑口服治疗，一般初始治疗持续1～3个月，甲状腺功能正常后逐渐减量，根据甲状腺功能每4周左右递减，逐步过渡到维持阶段。起始剂量、减量速度、维持剂量及总疗程有个体差异，需根据临床实际具体掌握。如青少年和儿童甲亢，用抗甲状腺药物无效、拒绝手术或有手术禁忌证，建议给予放射性碘治疗，由于远期效果差，儿科很少用。甲亢患者由于感染、劳累、甲状腺手术准备不充分等因素诱发可出现最严重危及生命的甲状腺危象，临床表现为持续高热不退、烦躁不安、心动过速，心音亢进、呕吐、腹泻、多汗，重症伴有休克、昏迷，早期发现甲亢危象前期症状并及时治疗可减少死亡，晚期病死率明显升高。患儿1明确甲亢口服药物，出现精神差、烦躁3 d，呕吐1 d，呼吸费力半天后经治疗无效死亡，考虑甲状腺危象。APS治疗激素的剂量根据病情演变，需结合患者机体应激情况及时调整治疗方案，文献报道环孢素、利妥昔单抗等免疫抑制剂类药物用于治疗APS[7]。

综上，APS临床表现多样，各种自身免疫性疾病及多种内分泌疾病的发生间隔时间长，临床症状不会同时出现，临床表现复杂多变，个体差异大，容易出现误诊及漏诊。在临床工作中应注意是否存在自身免疫性疾病及多种内分泌腺体受累的情况，及时进行相关检查进一步提高诊断率，及早诊断、治疗，加强宣传、教育及随访，了解、认识APS急危重症的危害及临床表现，预防发生危及生命的并发症，从而提高患者的生存质量。