HER-2阳性局部晚期乳腺癌新辅助靶向治疗的研究进展

艾宪程，徐翔宇

（青岛大学，山东 青岛 266000）

人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2），是与抑制凋亡、促进增殖有关的一组原癌基因，可增强肿瘤细胞的侵袭能力。近年来，随着各种靶向药物相继应用临床乃至一线抗瘤中，极大改善了这类患者的生存期及预后。新辅助治疗是指将全身系统性治疗作为第一步治疗方案放在计划的局部治疗（手术或加放疗）前进行，在乳腺癌治疗领域包括新辅助化疗、内分泌治疗及新辅助靶向治疗[1]。目前临床一般选用新辅助抗HER-2 靶向治疗合并化疗的方案。本文对HER-2阳性局部晚期乳腺癌的新辅助靶向治疗的适宜人群及分子靶向药物现状、单靶向药物联合化疗的现状及双靶向药物联合化疗的现状进行综述。

1 新辅助靶向治疗的适宜人群及分子靶向药物现状

结合目前临床应用较广的指南及共识，大多数认为HER-2 阳性型局部晚期乳腺癌，如当肿瘤负荷较大（如浸润灶＞3～5 cm）或伴有区域淋巴结转移时可考虑优选新辅助治疗方案，单独的HER-2 阳性不作为新辅助靶向治疗的依据。

自从曲妥珠单抗作为首个治疗HER-2 阳性型乳腺癌的靶向药物问世，之后又有一系列抗HER-2靶向治疗药物相继应用于临床研究及治疗，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、来那替尼，抗HER-2 分子异源二聚化的药物帕妥珠单抗以及曲妥珠单抗-细胞毒性的共轭偶联物（T-DM1），部分抗HER-2 家族药物的主要治疗机制、作用位点及不良反应[2-5]，见表1。随着越来越多不同机制的靶向药物投入一线使用，由于他们抗瘤作用强、不良反应少，HER-2阳性型乳腺癌的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率获得显著提升，该指标又与无瘤生存期和总生存期等远期生存指标密切相关，如何在此基础上进一步在新辅助阶段即选择对该类患者整体预后更佳的方案，是目前HER-2阳性型乳腺癌的研究重点。

表1 抗HER-2家族靶向药物的主要治疗机制、作用位点及不良反应

2 单靶向药物联合化疗的现状

2.1 曲妥珠单抗单靶联合最优化疗方案的探索 在新辅助治疗阶段，Ⅲ期临床研究MDACC比较Ⅱ～ⅢA期HER-2阳性型乳腺癌患者，其中65.2%曲妥珠单抗联合化疗的患者获得pCR，且未观察到心功能衰竭，而单纯化疗组仅26.3%[6]。后续曲妥珠单抗组1、3 年DFS 均达到100%，同期对比对照组 94.7% 和 85.3%[7]。NOAH 试验及 ACOSOGZ1041 研究结果也显示，在新辅助化疗的基础上联合曲妥珠单抗靶向治疗，可以显著提高pCR 率并改善患者的远期生存[8-9]。而根据NeoALTTO及Gepar Quinto研究，对比了拉帕替尼及曲妥珠单抗两种当时研究较为充分的靶向药物联合传统的化疗方案，均证实曲妥珠单抗可以达到更高的pCR，奠定了曲妥珠单抗的核心地位[10-12]。Buzdar 等[8]提出，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯FEC 方案的pCR 率显著高于单纯化疗组，NOAH试验结果进一步证实曲妥珠单抗为主的新辅助治疗的整体获益，pCR、EFS及OS均明显高于对照组。其中主要终点EFS，对比单纯化疗组，疾病复发/进展风险下降35%，风险比转化为绝对获益，以3年DFS形式表示，结果显示，曲妥珠单抗组获益预估值高出13%（65%vs.52%），且充血性心力衰竭总体发生率仅为1.7%，具有较好的耐受性[9，13-14]。

因此，曲妥珠单抗联合化疗为HER-2阳性型乳腺癌新辅助治疗最基本的方案。根据Romond等[15]的辅助治疗研究结果，多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗（AC-T+H）可显著提高DFS，3 年DFS 对比对照组绝对差异为12%。此外根据诸多辅助阶段的研究，使用AC-T+H 与TCb+H 方案在高、中风险人群中DFS 及OS 均有显著获益，两组获益相近，根据5、10 年随访数据DFS 及OS 仍有持续显著获益，耐受性也均较好。而TCb+H方案在血液学毒性及心脏毒性方面数据略优于前者。因此，蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗（AC-T+H）及紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗（TCb+H），尤其后者，作为了指南推荐并广泛应用于临床实践[15]。

2.2 拉帕替尼联合化疗的现状 现有的几项临床试验比较曲妥珠单抗或拉帕替尼联合化疗，结果均显示，拉帕替尼联合化疗的疗效及安全性皆不优于曲妥珠单抗联合化疗，尤其中、重度消化道反应明显高于后者。根据Gepar Quinto 试验，患者分为两组，均接受4个周期表柔比星+环磷酰胺序贯4 个周期多西他赛方案联合曲妥珠单抗或拉帕替尼。最终结果提示，曲妥珠单抗组pCR 显著高于拉帕替尼组（50.4%vs.35.2%）[12]。在GEICAM/2006-14研究中，所有入组患者均接受表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛后分别联合曲妥珠单抗或拉帕替尼，结果显示，曲妥珠单抗组乳腺pCR为52.1%，乳腺和腋窝pCR 为47.9%，对比拉帕替尼组为25.5%和23.5%，而两组腹泻的发生率分别为2%和13.5%[16]；同时根据 NeoALTTO、CHER-LOB 和 NSAMP B41 等试验，拉帕替尼对比曲妥珠单抗联合化疗方案虽然pCR率相近，但是3级腹泻发生率高，肝脏损伤、中性粒细胞减少和皮肤异常的发生率也均高于曲妥珠单抗组[11，17]。因此，拉帕替尼获益/风险比较低，在新辅助治疗初治阶段，不建议一线应用拉帕替尼。

2.3 来那替尼联合化疗的展望 来那替尼主要被证实对曲妥珠单抗初治失败的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者有效。ISPY2试验在标准新辅助化疗基础上联合来那替尼或曲妥珠单抗，结果显示，在所有HER2阳性的癌症患者中，来那替尼组的pCR 为39%，而对照组为23%，其中对于HER-2 阳性/HR 阴性的患者，来那替尼组治疗后pCR 平均估算值达到56%，曲妥珠单抗组只有33%，Ⅲ期临床试验成功的最终预估概率为79%，且如预期，最常见的3～4 级毒副反应为腹泻，通过洛哌丁胺等强化方案即可将多数控于2 级。该试验提示来那替尼联合标准化疗疗效可能优于传统的曲妥珠单抗联合化疗，且安全性尚可，在推动后期Ⅲ期临床研究开展的同时，提示来那替尼或许可改变现有的治疗方案，尤其是HER-2 阳性/HR 阴性的患者，但有待进一步的研究证实。

2.4 T-DM1联合化疗的展望 在HER-2阳性型晚期乳腺癌中T-DM1早已印证，其提高药效的同时又降低了化疗药物带来的不良反应，NCCN指南将T-DM1作为曲妥珠单抗暴露过的HER-2 阳性型转移性乳腺癌的首选方案。而在新辅助阶段，TDM4874 g（BO22857）单臂临床研究评估了T-DM1的疗效和安全性，结果显示：T-DM1联合标准新辅助治疗的pCR为56.0%，其中亚组分析HR 阳性患者的pCR 为51.7%，HR 阴性者为61.9%。另外，根据KRISTINE研究与KATHERINE 研究提示，T-DM1 在早期乳腺癌治疗中具有重要作用，且不良反应较常用的化疗方案更少。总之，T-DM1 为HER-2 阳性型乳腺癌有效且安全的方案，但在新辅助治疗阶段，仍有待进一步Ⅱ期 及 Ⅲ 期 [ 如 EMILIA（NCT00829166）、MARIANNE（NCT0112184）]临床试验证实[18-21]。

3 双靶向药物联合化疗的现状

3.1 曲妥珠单抗+拉帕替尼联合化疗的取舍 尽管曲妥珠单抗+拉帕替尼在早先的临床前研究中证实具有协同抗HER-2 作用，但是根据NeoALTTO 试验结果及后期随访数据，曲妥珠单抗联合拉帕替尼3 年RFS 及OS 差异无统计学意义，且联合组3级腹泻及肝酶改变的发生率明显高于曲妥珠单抗组[11]。此外，CALGB 40601 和 NSABP B41 两项Ⅲ期临床试验结果同样显示，双靶向组pCR与单靶向治疗组pCR比较差异无统计学意义[22]。以上试验结果提示HER-2阳性型新辅助治疗阶段在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加入拉帕替尼，虽然可提高pCR，但是对于远期生存的改善尚没有明确的证据。

3.2 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的标准治疗 Sims及Yamashita-Kashima Y 等临床前的体外实验早已证实，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗具有协同抗瘤作用[23-24]。Ⅱ期NeoSphere临床试验将417例患者分为4个诊疗组，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛pCR 为45.8%，曲妥珠单抗联合多西他赛pCR 为29%，帕妥珠单抗联合多西他赛pCR 为24%，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗不联合化疗pCR 为16.8%[25]。后期5年的随访结果显示，取得pCR的患者与未取得pCR的患者相比，复发风险降低了46%，提示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合多西他赛化疗的方案在新辅助治疗中具有重要作用[26]。另一项Ⅱ期临床研究TRYPHAENA 将曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多种化疗方案，均达到理想的pCR（57%～66%），且心脏毒性发生率较低，安全性和耐受性较好[27]。 Ⅱ期临床试验 BERENICE 研究显示，ddAC-THP 和FEC-THP两组方案pCR均＞60%，且安全性与已知双靶向方案一致。PEONY 试验对比新辅助阶段曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛和曲妥珠单抗+安慰剂联合多西他赛有效性和安全性，pCR 为39.3%vs.21.8%，其中亚洲人群应用可显著提高t-pCR近1倍，安全性良好，未发生预知以外的不良事件。根据TRAIN-2 试验，TCb+HP 的去蒽环方案对比FEC+HP 序贯TCb+HP 方案，结果显示，两组均可以达到较高pCR，且差异无统计学意义，安全性方面蒽环方案明显较差，但是由于对照组未选用不良反应更轻的AC方案，因此，在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗中是否可以完全摒弃蒽环类，尚需要进一步随访或证实。但紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的方案已证实可显著提高pCR，耐受性良好，可获得长期的生存获益，已作为NCCN 等指南最新推荐的一线治疗方案。

3.3 T-DM1+帕妥珠单抗的展望 如前所述，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(TCb+H+P)的方案已经证实可以获得很高的pCR，KRISTINE 试验对比了该方案与TDM1+帕妥珠单抗（T-DM1+P）不联合化疗及曲妥珠单抗的方案，研究者预测帕妥珠单抗与T-DM1 的多重抗HER-2 作用，以求两种高效的药物起到低毒性高疗效。然而与TDM1+P 相比，新辅助TCb+H+P 治疗达到了更高的pCR（56%vs.44%），且根据亚组分析，不论HR 状态如何，TCb+H+P的pCR均高于前者。尽管结果证明TCb+H+P方案不能被“化疗豁免”方案取代，但T-DM1+P 的双靶向方案依然证明可取得不错的疗效和更高的安全性，其中3、4级不良事件发生率分别为13%和64%，严重不良事件的发生率和由于不良事件而导致的提前终止率同样显著优于后者。此外，根据I-SPY2 试验，T-DM1+P 方案的pCR 优于紫杉醇联合曲妥珠单抗的方案（52%vs.22%）。研究者评估T-DM1+P该方案治疗后pCR优于对照组的平均估算值达到99.5%，在Ⅲ期临床试验中T-DM1+P 方案优于对照组的最终预估概率达到94%。T-DM1+P方案心血管事件、神经病变及脱发的不良反应也均优于对照组，肝酶略升高但差异无统计学意义。目前Ⅲ期临床试验仍在进行中。以上试验的结果在患者不可耐受传统新辅助治疗方案或身体一般情况较差、合并其他严重基础病时，T-DM1+P可能将提供一条崭新的思路，但仍需进一步研究证实其远期生存获益。

3.4 曲妥珠单抗联合P13K 抑制剂的尝试 PI3K/AKT/mTOR 和MAPK 信号通路调控异常，是抗HER-2 药物靶向治疗过程中重要的耐药机制之一。在Wilks等的临床前研究中，布帕尼西（buparlisib）作为一种PI3K 口服抑制剂，阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，并与抗HER-2药物起到联合协同抗肿瘤的作用[28]。但由于难以接受的肝毒性及未达满意的pCR，不得不提前终止NeoPHOEBE 试验，该试验提示在HER-2阳性型早期乳腺癌中，布帕尼西与曲妥珠单抗联合的方案可能性较低[29]。而特异性更强的新一代PI3K抑制剂alpelisib在联合T-DM1的相关Ⅰ期临床研究中显示其治疗耐受性优于布帕尼西，并且在曲妥珠单抗耐药的HER-2 阳性型转移性乳腺癌中具有抗瘤的作用，可期待进一步的临床研究[30]。

4 结语及展望

HER-2阳性型乳腺癌为预后较差的病理分型，但在靶向药物出现后，有越来越多的数据支持单靶、双靶方案应用于临床，大大提高远期预后，并提升了保乳手术的可行性，并且患者也越发的接受这种先化疗后手术的新模式，因此，完善的新辅助治疗模式与飞速发展的靶向时代共同改善了HER-2阳性型局部晚期乳腺癌的生存。二者相辅相成，HER-2阳性型乳腺癌新辅助治疗依赖靶向药物，靶向药物在临床试验阶段又需要新辅助治疗的疗效评估手段来反映药效和不良反应，临床应用中也需要边治疗边评估，以给予患者最优、最适合的方案。传统的化疗方案往往带来较重的临床不良事件，靶向治疗如果在保证疗效的前提下，取代最大剂量最多种类的化疗药物，可明显提高患者的耐受性及安全性。目前，随着国家政策支持与适应证不断更新，加之现有多个临床试验显示其可观的数据结果，双靶治疗不论在实际经济考虑还是其较高的疗效及安全性，均展现了其作为HER-2阳性型局部晚期乳腺癌的治疗效果。此外，有关抗HER-2家族靶向药物的研究尚未到达瓶颈，未来将有更多疗效相关检测手段及更敏感、更准确的评估指标被实际应用于临床及科研中，包括新药的诞生。