2015—2020年长沙市2 478例左氧氟沙星致药品不良反应的报告分析Δ

彭 佳，陈志宏，刘丽华，李 昕#

(1.长沙市第三医院药学部，湖南 长沙 410015； 2.长沙市市场监督管理局药品使用和不良反应监督管理处，湖南 长沙 410000)

左氧氟沙星属于第3代氟喹诺酮类抗菌药物，主要通过抑制细菌DNA回旋酶而阻碍细菌DNA复制，从而发挥灭菌效果，在临床上可用于革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型致病菌、厌氧菌及分枝杆菌等敏感菌所致感染[1]。左氧氟沙星由于具有抗菌谱广、组织浓度较高、半衰期较长和无需皮试等特点，被广泛应用于呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤及软组织感染等的治疗。但其在临床广泛使用的同时，也相应出现了诸多药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)，使患者住院时间延长、生活质量降低。为探讨左氧氟沙星临床使用过程中所致ADR的特点及规律，本研究收集了长沙市上报的疑似为左氧氟沙星所致ADR报告，对其进行统计与分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

收集2015—2020年国家ADR监测系统接收到的长沙市上报的疑为左氧氟沙星致ADR报告2 478例。统计ADR报告中患者一般情况、用药情况、不良反应发生情况及转归等内容，并参考药品说明书、相关指南和共识分析临床用药合理性。

2 结果

2.1 患者一般情况

2 478例左氧氟沙星致ADR报告中，男性患者1 075例(占43.38%)，女性患者1 403例(占56.62%)；患者年龄为11～100岁，平均年龄为(51.09±19.03)岁，见表1；汉族患者2 440例，少数民族患者13例，患者民族不详25例。

表1 左氧氟沙星致ADR报告中患者的年龄分布

2.2 ADR报告类型与评价

2 478例左氧氟沙星致ADR报告中，严重的ADR共126例，新的ADR共147例，见表2。根据ADR监测中心报告关联性评价结果，“肯定相关”718例，“很可能相关”1 166例，“可能相关”529例，相关合计2 413例(占97.38%)；其余包括“可能无关”14例，“未进行评价”29例，“无法评价”22例。

表2 2015—2020年左氧氟沙星致ADR报告类型分布(例)

2.3 用药情况

2 478例ADR中，左氧氟沙星的剂型主要为注射剂型(2 313例)，还有片剂(76例)、胶囊(64例)、眼用凝胶(12例)、滴眼剂(9例)和滴耳剂(4例)；用药剂量基本符合药品说明书推荐剂量，1例ADR报告左氧氟沙星注射液使用日剂量为1 200 mg，超过推荐的最大日剂量；原患疾病或用药原因以呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染及消化系统感染为主，有26例为腹痛、肿瘤、痛风、肾结石和糖尿病等非感染性疾病，有343例未注明用药原因或具体感染部位，见表3。

2.4 ADR累及器官和(或)系统、临床表现及转归

2 478例左氧氟沙星致ADR主要累及的器官和(或)系统为皮肤及其附件、胃肠道、神经系统及用药部位，其临床表现以皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、意识障碍、失眠、头晕和注射部位反应等多见，见表4。严重的ADR有126例，其主要临床表现为过敏性休克、呼吸困难等，给药途径以静脉注射为主，见表5。2 478例发生ADR的患者中，17例(占0.69%)转归情况不详，2 447例(占98.75%)好转或治愈，1例(占0.04%)死亡(呼吸心跳骤停)，12例(占0.48%)未好转，1例(占0.04%)留下后遗症(胃部不适)。

表4 左氧氟沙星致ADR累及器官和(或)系统

表5 左氧氟沙星致严重ADR的临床表现(n=126)

3 讨论

3.1 左氧氟沙星致ADR分析

2 478例左氧氟沙星致ADR报告中，女性患者所占比例(56.62%)高于男性患者(43.38%)，与相关文献报道相符，有学者认为左氧氟沙星致ADR的发生率与女性患者机体免疫较低、肾清除率低及对药物敏感性相关[2-5]。左氧氟沙星致ADR以皮肤及其附件损害、胃肠道损害、用药部位反应和神经/精神系统损害为主。126例严重的ADR以全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害和心血管系统损害为主，临床可表现为过敏性休克、斑丘疹、呼吸困难、高热和心电图QT间期延长等，给药途径以静脉给药为主，同样是女性患者所占比例较高。发生ADR的患者中，>60岁患者所占比例较高，可能与老年人肝肾及生理功能减退有关。左氧氟沙星主要以原型药由尿液中排出，老年人药物代谢与排泄功能减退，易造成药物蓄积，从而更易发生ADR[6-7]。老年患者使用左氧氟沙星时，应动态监测其肾功能变化，根据肾功能及时调整用药剂量，减少ADR发生。

ADR中，过敏性休克是药源性过敏反应中最严重的一种反应，主要发生在机体接触过敏物质后，循环系统中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞迅速释放出组胺、缓激肽和血小板活化因子等炎症介质，从而导致全身毛细血管扩张、通透性增加，有效循环血量减少，可累及多个器官和(或)系统，甚至危及生命[8]。有学者认为，左氧氟沙星致过敏性休克与患者遗传因素、免疫球蛋白E合成水平及特征有关，通常有家族表现倾向[9]。过敏性休克一般发生在用药后15～30 min内。本研究中，14例严重的过敏性休克大多发生在用药后30 min内，但也有1例发生在静脉滴注1 h后，最终转归为5例患者病情延长，1例患者死亡。临床使用左氧氟沙星过程中或使用后都应严密监测患者是否有过敏情况，备好抢救药物，避免严重后果发生。

皮肤及其附件是过敏反应的高发组织，本研究中，皮肤及其附件损害例次数最多(1 265例次)，主要表现为皮疹、瘙痒和水疱等症状。左氧氟沙星在紫外线作用下氧化成活性氧，激发蛋白激酶等合成类环氧合酶产物，导致皮肤出现红肿等症状[10]。本研究中，18例严重的皮肤及其附件损害经停药或治疗后症状均缓解。左氧氟沙星致心血管系统损害多表现为胸闷、心悸，严重者可表现为心电图QT间期延长。有研究提出，氟喹诺酮类抗菌药物引起心血管事件的风险取决于对快速激活延迟整流钾通道(IKr)的抑制程度，左氧氟沙星对人类ether-à-go-go相关基因(human ether-à-go-go related gene，hERG)钾通道的抑制相对较小，其致心血管疾病风险的研究仍存在争议[11-12]。有学者对大量临床数据的分析结果显示，左氧氟沙星与心电图QT间期延长之间虽没有明确的因果关系或相互作用，但年龄、性别、体温、吸烟、低钾血症和低镁血症等均可成为心电图QT间期延长的危险因素[13-14]。因此，临床使用左氧氟沙星治疗时，应了解潜在风险，仔细评估患者既往合并症、心电图QT间期延长的危险因素及联合用药情况等，并在左氧氟沙星使用期间对存在危险因素的患者定期监测心电图。

中枢神经系统损害是氟喹诺酮类抗菌药物的ADR之一，由于左氧氟沙星亲脂性强，易透过血-脑脊液屏障，抑制γ-氨基丁酸与受体结合，从而产生中枢神经兴奋，出现神经系统症状，可表现为兴奋、躁动和失眠等。本研究中，有13例严重的神经系统不良反应，其中>60岁患者占46.15%(6例)，9例发生于用药后1 h内，2例发生于用药3 h后，2例发生于用药12 h后。左氧氟沙星属于浓度依赖性抗菌药物，具有较长的后效应，血药浓度低于最小抑菌浓度时仍可发挥作用，需警惕迟发型ADR发生[15]。有文献报道，大部分精神症状谵妄的发生时间在用药后1～5 d，多次用药后出现的迟发型ADR的发生率可高达60.98%，提示老年患者使用左氧氟沙星时应谨慎，并需延长用药监护时间，及时预防并发现中枢神经系统不良反应发生[16-17]。

3.2 不合理用药分析

本研究中，有22例发生ADR患者的年龄<18岁，由于左氧氟沙星对骨骼发育的影响，目前我国的药品说明书中表明<18岁患者禁用，上述22例属于违反药品说明书禁忌证用药。如必须使用，也应当遵循“无替代、有证据、获批准、有知情”等原则[18]。22例<18岁患者的ADR以出现皮疹为主，停药后均好转，未发生严重的ADR。

本研究中，左氧氟沙星的适应证以呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染为主，但存在26例非感染性疾病使用左氧氟沙星，如腹痛、慢性胃炎、痛风和胆结石等，均属于无抗菌药物使用指征，违反了抗菌药物临床应用基本原则，不但可能增加ADR发生风险，还可能增加耐药菌产生风险。同时，有23例使用左氧氟沙星作为Ⅰ、Ⅱ类切口手术围手术期预防用药，患者既往均无抗菌药物过敏史。《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[19]中指出，不应选用广谱抗菌药物作为围手术期预防用药，由于国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率高，须严格控制将氟喹诺酮类抗菌药物作为围手术期预防用药；对于Ⅰ、Ⅱ类切口手术，围手术期用药推荐第1、2代头孢菌素，如有循证医学证据的头孢唑林、头孢呋辛等。在给药剂量方面，大部分左氧氟沙星注射剂型的药品说明书中推荐，最大日剂量为0.6 g，也有个别药品说明书推荐1日0.75 g。但本研究中，1例82岁老年患者因肺炎使用左氧氟沙星的用法与用量为0.6 g，1日2次，超过药品说明书推荐的最大日剂量1倍。老年患者肝肾功能减退，更易发生ADR，有研究结果表明，根据老年患者肌酐清除率对左氧氟沙星剂量进行干预调整，不仅可降低ADR发生率，还可降低医疗费用[20]。

总之，左氧氟沙星作为广谱抗菌药物被广泛应用于临床，其ADR上报数量逐渐增多，严重的ADR可导致病情延长，甚至威胁患者生命，临床应予以重视。左氧氟沙星致严重的ADR发生除与药品自身特性相关外，还与患者个体差异、药物使用不合理和输注速度等多种因素相关。因此，临床应按照药品说明书规范使用左氧氟沙星，严格掌握用药适应证，注意特殊人群，如有癫痫病史、中枢神经系统病史的患者应谨慎使用，对于老年患者需根据肝肾功能变化适当调整用药剂量，女性和老年患者用药时应延长用药监护时间，仔细观察用药反应及体征变化，一旦发现异常立即停药，并积极对症治疗，避免严重的ADR发生。