高血压致射血分数保留心力衰竭的发病机制及治疗措施探讨

刘 慧, 姚卫杰, 赵 辉

(1.天津医院心血管内科，天津 300211；2.天津医科大学朱宪彝纪念医院 天津市内分泌研究所，国家卫健委激素与发育重点实验室、天津市代谢性疾病重点实验室 心血管内科，天津 300134)

心力衰竭(heart failure, HF)是当今世界发病率与病死率最高的心血管疾病之一，是多种因素导致心脏结构与(或)功能的异常改变，造成心室收缩和(或)舒张功能障碍，从而引起的复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏以及液体潴留(肺淤血、体循环淤血与外周水肿)等。早在1973年Framinghan的研究表明，75%的HF由高血压所致，而其他疾病引起的HF仅占25%，因此，可见高血压与HF的发生发展关系紧密[1-2]。HF与左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)降低有关，根据2016年欧洲心脏病学会(ESC)急性、慢性心力衰竭诊治指南，HF患者可分为3类:HF与LVEF下降<40%为射血分数下降的HF (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF);LVEF>50%的HF为射血分数保留的HF(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF);LVEF为40%～49%的HF为射血分数中间范围的HF(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)的HF[3-4]。

由于高血压、糖尿病以及肥胖等危险因素日趋普遍，HFpEF的患病率显著升高，已成为世界范围内的一个主要、严重的临床问题，且有着沉重的社会、经济负担。在美国，HFpEF每年的病死率为8%～12%，且因HF首次住院后的5年生存率仅为35%～40%[5]。近年来，关于高血压相关HF的发病机制、诊断及防治措施的研究较多，但对高血压致HFpEF发病机制的认识尚浅。本文仅就高血压致HFpEF的相关发病机制及治疗综述如下，旨在为HFpEF的治疗与研究提供新思路、新途径。

1 高血压流行病学基础

1.1全球情况 高血压是一种常见的慢性疾病，是全球心血管病的主要危险因素，若其长期未能有效控制，使心脏持续处于高后负荷工作状态，心肌顺应性降低，可导致多种心脑血管病发生，它的发现预示着靶器官不良事件的发生。当前，全球范围内的高血压患者约为11.3亿人，其中每4个成年人中就有1人患有高血压[6]。

1.2中国情况 近年来，随着人口老龄化，我国高血压的发病率呈现上升趋势。2012-2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率达27.9%，标化率为23.2%[7]。首先，高血压患病率随年龄增加呈现显著升高趋势，18～34岁人群高血压患病率为5%，35～44岁人群已接近1/6; 65～74岁人群则超过50%,其中是35～64岁是患病率上升最快的年龄段[8]。其次，我国高血压患病率具有显著的地域特点，其中北高南低，趋势呈自南向北递增，且存在民族差异[9]。此外，吴琦欣等[10]研究显示，老年人、男性以及文化程度较低的人群患病率相对较高。

2 HFpEF发病机制

2.1病理生理机制

2.1.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) RAAS通过直接、间接方式对心血管系统产生影响：(1)通过增加内皮素、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α与基质金属蛋白酶活性，诱导心脏肥大、间质纤维化。(2)通过血管重建，增加后负荷，诱导血压升高和左室心室肥(left ventricular hypertrophy, LVH)[11]。LVH、僵硬度增加与HFpEF患者RAAS相关基因多态性密切相关，其中基因rs4343、rs4291增加了血管紧张素转换酶的活性，与载体结合后通过聚集于细胞外基质中的胶原蛋白，促使心肌纤维化、心肌正性变力作用，从而导致心肌肥厚[12]。RAAS的作用对于高血压及 HFrEF的发生发展至关重要，但对HFpEF的作用仍有争议。

2.1.2交感神经系统 交感神经系统的慢性激活是HF的主要标志之一[13]。此外，交感神经系统与HFpEF间的相关性非常明确[14]，但究竟是增强交感神经系统活动导致HFpEF还是HFpEF导致交感神经系统活性增强至今仍无定论。

2.1.3氧化应激 氧化应激是高血压和HFpEF发生发展的常见机制。活性自由基及炎症介导的氧化应激，以及引发的免疫炎症细胞浸润，均可通过诱导高血压、心脏肥大和纤维化等方式参与人类、动物的心衰发生。醋酸去氧皮质酮(deoxycorticosterone acetate, DOCA)-盐诱导的高血压大鼠是将氧化应激、炎症与心血管疾病相连的可靠HFpEF模型[15]。

2.2血流动力学机制 高血压已成为全世界的健康和经济问题，其在HF患者中非常普遍。衔接高血压、HFpEF的重要机制是神经-体液诱导心肌纤维化，并由此导致LVH和LV舒张功能障碍。高血压长期作用于心脏，导致心肌细胞肥大、细胞间隙胶原异常聚集，心肌僵硬度增加，造成心肌主动松弛功能障碍和心室顺应性降低，左心室舒张期充盈压升高，使HFpEF不断进展、恶化，其中血流动力学的变化可能是高血压患者HFpEF发生发展的主要原因及关键环节。已证实，收缩压增加20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压增加10 mmHg会使心血管疾病的发病风险加倍[16]。高血压发生时心脏室壁张力、心室内压力增加，导致冠状动脉充盈不足、舒张势能减小，从而影响舒张功能。研究发现，高血压患者左室收缩末压力升高，心室松弛时间延长，引起舒张功能下降17-18]。此外，全身性炎症可通过信号传导级联影响HFpEF患者的心肌重塑与功能，增加心肌舒张期阻力，从而促进HFpEF发生[19-20]。

2.3其他机制 研究表明，HFpEF患者存在全身性微血管功能障碍与冠状动脉微血管内皮功能障碍，表明HFpEF是一种微血管疾病[21]。HFpEF患者里许多都合并冠状动脉疾病(coronary heart disease， CAD)，一项前瞻性HFpEF研究的结果表明，大约50%的患者存在CAD并因此预后较差[22]。只是该理论的提出，需要得到进一步的验证。

3 HFpEF治疗措施

3.1RAAS抑制剂 长期高血压可激活RAAS系统，导致细胞内钙超载，影响舒张功能，但是RAAS抑制剂治疗HFpEF患者的研究结果仍然存在争议。一项纳入了25项试验和18 101例LVEF>40%患者的Meta分析显示，RAAS抑制剂 (ACEI、ARB、醛固酮受体阻滞剂) 均不能显著降低 HFpEF患者的全因病死率或者心血管病死率[23]。

3.2β受体阻滞剂 β受体阻滞剂治疗 HFpEF 患者的研究仍在不断开展，但现有研究结果并不一致。Zheng等[23]meta分析纳入HFpEF 患者相关试验(LVEF>40%) ，结果表明只有β受体阻滞剂可降低患者全因病死率，而ACEI、醛固酮受体阻滞剂及盐皮质激素受体拮抗剂则没有显现出治疗效果。此外， Cleland等[24]的研究显示，β受体阻滞剂可以增加 HFrEF与HFmrEF患者的 LVEF，但对于HFpEF( LVEF>50%) 则并无此作用。

3.3钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB)可有效控制任何年龄组的高血压，但对HFpEF患者预后的影响目前还缺乏足够的研究证据。一项OPTIMIZEHF涵盖了10 570例≥65 岁与射血分数≥40%的 HFpEF患者，结果显示CCB药物对患者的全因病死率、HF住院与全因住院并无相关性[25]。阿折地平是一种新型L型CCB，Kiuchi等[26]的研究显示，在使用β受体阻滞剂、RAAS抑制剂的基础上，阿折地平可使HFpEF 患者的血压显著降低，且脑利钠肽、心肌做功指数呈现降低趋势，提示该药物可能改善患者心功能。

3.4利尿剂 袢利尿剂(如呋塞米、托拉塞米与布美他尼等)、噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪、吲达帕胺与美托拉宗等)、保钾利尿剂(如阿米洛利、氨苯蝶啶等)以及血管加压素V2受体拮抗剂(如托伐普坦)是降压药物中抗HF的主要药物，并且利尿剂的合理使用是其他治疗HF药物取得成功的关键与基础。利尿剂能促进尿钠排泄、消除水钠潴留，可有效缓解HF患者呼吸困难、水肿症状，显著改善心功能以及运动耐量。在HFpEF患者存在容量超负荷时应及时使用利尿剂减缓症状，剂量要动态根据患者的体重、症状及电解质水平精准调整。由于利尿剂存在低钾、低钠、低镁血症以及导致低血压、肾功能不全的副作用，使用时须严密监测。研究发现，利尿剂在改善HFpEF患者心力衰竭症状方面明显优于氨氯地平、赖诺普利及多沙唑嗪[27]。

3.5脑啡肽酶抑制剂 脑啡肽酶是一种中性内肽酶，能够降解利钠肽与缓激肽在内的多种内源性血管活性肽，降低肾上腺髓质素水平，参与HF的病理生理进程，而脑啡肽酶抑制剂则能提升这些物质水平，从而对抗血管收缩、钠潴留及神经内分泌系统的过度激活。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)在治疗HFpEF患者方面取得了巨大进展，其中LCZ696是首个ARNI，由缬沙坦与沙库巴曲(脑啡肽酶抑制剂的前体物质)，按1∶1结合比例而研制的复合药物，其可在减少利钠肽降解同时抑制RASS系统，且已被证实能够显著改善患者心脏重构及预后[28-29]。PARAGON试验是一项在65个中心与13个国家开展的随机、双盲、平行对照的Ⅱ期临床试验，其结果显示：经过12周治疗， LCZ696组的NT-proBNP 水平较缬沙坦组显著降低；36周时，LCZ696组患者左心房体积较缬沙坦组明显减小，心功能得到显著改善，并且仅1例患者发生无需住院治疗的血管性水肿[30]。该研究表明，LCZ696对HFpEF治疗有一定的功效，且对心力衰竭患者的心室重构起到了一定的改善作用。LCZ696的广泛应用，给HFpEF患者带来了益处，有效减轻了患者家庭、社会负担，具有良好的临床应用前景，但仍需要更多的临床、基础研究来证明其有效性与安全性。

3.6其他方法 动物试验证明一些非药物治疗方法(如颈动脉体去神经支配术、去肾神经术等)，可改善高血压心力衰竭，但仍缺乏临床研究证据支撑。

总之, 高血压致HF的治疗应以降低心脏前、后负荷为主,兼顾降压治疗, 并尽可能选择可逆转左心室肥厚的制剂(如ACEI、CCB等)，从而达到延长寿命,提升生活质量，降低病死率的目的。但是，虽然药物及其他非药物措施可以改善左心室舒张功能，但在治疗HFpEF 患者时仍然缺乏显著改善预后的有力证据。

综上所述，高血压是HFpEF的重要危险因素，其导致HFpEF发生发展的机制是血流动力学、神经-内分泌系统激活、细胞因子活化、细胞内信号转导通路改变以及基因表达异常等多种因素相互、综合作用的复杂过程。然而，降低血压似乎不足以改善HFpEF患者的预后，因此针对HFpEF患者的研究、治疗依然是一个亟待解决的重难点问题。

迄今为止，对于高血压致HFpEF发病机制的探索仍然缺乏系统研究，随着科学技术的日新月异、发展创新，有助于科研工作者们从整体、器官、细胞、分子、基因及循证医学等层面进行研究，寻找新的治疗靶点，研发有效药物，通过针对症状、心血管基础性疾病以及危险因素采取综合治疗的方式，延缓甚至逆转HFpEF的发生发展，改善预后，提升患者生存率和生活质量。