青少年淋巴细胞性垂体炎4例并文献复习

陈雪峰，李一君，杨国庆，窦京涛，吕朝晖，母义明

(1.解放军总医院第一医学中心 内分泌科，北京 100853；2.武安市第一人民医院 内分泌科，河北 武安 056300)

淋巴细胞性垂体炎(lymphocytic hypophysitis, LyH)是由于淋巴细胞浸润、造成垂体组织破坏，最终出现不同程度的垂体功能减退表现的垂体炎, 是原发性垂体炎中最常见类型，按炎症累及范围可分为：①淋巴细胞性腺垂体炎(仅累及垂体前叶)(LAH)；②淋巴细胞性漏斗神经垂体炎(累及垂体后叶和漏斗) (LINH)；③淋巴细胞性全垂体炎(累及垂体前叶、后叶和漏斗) (LPH)[1]。LAH由Goudie和Pinkerton在1962年首次报道，多见于女性，男女发病比1∶4，其中女性发病与妊娠关系密切； LINH于1970年首次报道，男女发病比1∶1； LPH在1991年最先报道，男女发病比为1∶1.9[2]。LyH是一种少见病，Buxton和Robertson估计LyH的年发病率约为九百万分之一[3]。至2020年4月，基于国内及国外Pubmed检索的文献报道, 成人LyH约有700余例[1, 4-7]，青少年LyH近100例[8]，约为成人的1/7。目前青少年鞍区病变主要是生殖细胞瘤、垂体瘤、颅咽管瘤等，鉴别诊断时易忽略垂体炎，而垂体炎引起的垂体危象可直接威胁生命。我们报告4例青少年LyH，并结合文献分析，提高对青少年LyH的认识，以增加临床医生对此病的鉴别意识。本研究通过解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准(院伦字第2020-56)。

1 临床资料

例1，女，11岁，主因口干、多饮、多尿5个月于2008年1月23日入院，每日饮水量8 000～16 000 ml，尿量与饮水量相当。既往体健，父母生长发育良好。查体：血压120/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高149 cm(约第75%身高曲线)，体重58 kg(>第97%体重曲线)。体型呈均匀性肥胖。皮肤干燥，面部毳毛较多。颈部皮肤轻度黑棘皮样改变。乳房发育Tanner Ⅱ期。实验室检查：尿比重1.002，空腹血糖5.23 mmol/L，丙氨酸转氨酶(ALT)75.9 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)47.4 U/L。肾功能、电解质无异常。血人绒毛膜促性腺激素(HCG)0.10 U/L，脑脊液HCG 0.11 U/L。垂体-靶腺功能评价见表1。垂体MRI表现：蝶鞍不大，垂体高度约5 mm，垂体柄结节样增粗，居中，信号均匀，后叶短T1信号消失。增强后呈均匀一致强化。入院后评估垂体前叶功能未受累，诊断为中枢性尿崩症；LyH，给予醋酸去氨加压素替代治疗。见表1。

表1 4例患者入院后垂体-靶腺功能评估

出院后定期复查垂体MRI及评估内分泌功能，2016年复查垂体MRI时垂体柄增粗较前缩小，垂体前叶功能无异常，2018年临床症状完全缓解，逐步停用醋酸去氨加压素。2020年电话随访，无多饮、多尿症状，月经正常，生长、发育较同龄人无差异。

例2，男，17岁，主因头痛、双眼胀痛15个月于2013年8月1日入院。2012年4月出现枕部持续性钝痛伴双眼鼻侧胀痛，无发热、恶心、视力下降及视野缺损，无多尿、多饮。2012年8月出现乏力、纳差、精神萎靡，在外院检查血钠及8时皮质醇均低，垂体MRI提示：垂体柄增粗，诊断为“垂体前叶功能减退症，LyH可能”，给予“强的松30 mg/d”治疗，并逐步减量，同时补充“左甲状腺素钠”，复查垂体MRI提示：垂体柄增粗有缓解。2013年6月再次出现头痛，伴恶心、呕吐。父亲身高170 cm，母亲身高155 cm，双胞胎妹妹身高155 cm。查体：身高159 cm(<第3%身高曲线)，体重50.7 kg(约第10%体重曲线)，上部量79 cm，下部量80 cm，指间距160 cm。血压100/60 mmHg。阴毛分期Tanner Ⅳ期，阴茎牵长6 cm，左右睾丸约10 ml。实验室检查：尿比重1.018，血糖4.13 mmol/L。垂体-靶腺功能评价见表1。垂体MRI示垂体高度约11.3 mm，垂体弥漫性均匀增大，左右对称，垂体柄增粗，垂体和垂体柄均匀一致明显强化，后叶短T1信号存在。考虑存在垂体前叶功能减退，LyH。给予左甲状腺素钠替代治疗，同时甲泼尼龙冲击治疗，具体方案为甲强龙400 mg静脉注射， 1次/d×3，泼尼松30 mg/d逐渐减量+硫唑嘌呤100 mg 1次/d，共16周，甲泼尼龙冲击治疗后头痛明显缓解。 2015年头痛完全缓解，强的松、优甲乐逐步减量；2017年复查垂体MRI：垂体增大及垂体柄增粗完全恢复，垂体前叶肾上腺轴、甲状腺轴恢复，停用激素替代治疗；2020年患者一般情况良好，无头晕、头痛、乏力等不适，身高160 cm，体重55kg，第二性征发育尚可。

例3，女，7岁，主因烦渴、多饮、多尿3年于2019年3月27日入院。2016年10月无诱因出现多尿、多饮，每日饮水量约9 000 ml，尿量与饮水量相当，无头痛、恶心、视力下降及视野缺损。2017年1月外院检查垂体MRI：垂体弥漫性增大，呈三角形，垂体柄增粗，后叶短T1信号消失，均匀强化(见图1a，b)。

图1 例3垂体MRI变化 a：治疗前冠状位平扫示垂体弥漫性对称性增大，信号不均匀等T1；b：治疗前矢状位增强像，垂体弥漫性增大，不均匀强化，垂体柄增粗，均匀一致增强；c，d：随访3年后MRI冠状位和矢状位，垂体明显缩小，呈空泡蝶鞍

诊断为“中枢性尿崩症，垂体柄增粗”，检查甲状腺功能未见异常，未评估垂体-肾上腺轴、生长激素轴功能，给予“醋酸去氨加压素”对症治疗，症状好转。2018年初出现生长迟缓，年底出现尿量减少。2019年2月外院行低血糖兴奋试验提示生长激素分泌无反应。父亲身高170 cm，母亲身高153 cm。查体：身高110 cm(<第3%身高曲线)，体重19 kg(约第10%体重曲线)，上部量52 cm，下部量58 cm。全身皮肤干燥。乳房Tanner Ⅰ期。女性幼稚外阴，无阴毛生长。实验室检查：尿比重1.008，血糖4.09 mmol/L。肝肾功能、电解质未见异常，垂体-靶腺功能评价见表1。复查MRI提示垂体明显缩小，高度约2.5 mm，后叶短T1信号消失，增强未见异常信号(图1c和d)。入院后评估垂体前叶、后叶功能均受累，考虑部分空泡蝶鞍，LyH慢性期，以替代治疗为主，给予氢化可的松、左甲状腺素钠、重组人生长激素、醋酸去氨加压素替代治疗。2020年1月外院复查垂体MRI无变化，出现轻微满月脸、皮肤毳毛增多，调整氢化可的松剂量，治疗近12个月身高增长约4 cm，体重增加约4 kg，身高较同龄人仍偏低。

例4，女，12岁，主因口干、多饮、多尿伴视物模糊3月于2019年7月25日入院。2019年4月无诱因出现多饮、多尿，饮水量约4 000 ml/d，尿量与饮水量相当，夜尿2次/晚。无月经来潮。查体：血压103/58 mmHg，身高157 cm(身高曲线约75%)，体重43 kg(体重曲线约50%)。上部量78 cm，下部量79 cm，指间距153 cm。双侧乳腺发育，Tanner Ⅲ期。阴唇有轻微色素沉着，数根阴毛，Tanner Ⅱ期。实验室检查：尿比重1.001，血糖4.02 mmol/L。肝肾功能、电解质未见异常。垂体-靶腺功能评价见表1。垂体MRI表现。垂体弥漫性均匀增大，高度约10 mm，后叶短T1信号消失，垂体柄增粗，向上压迫视交叉，增强扫描垂体和垂体柄明显均匀一致强化(见图2a，b)。

2019年8月行垂体活检术，病理提示：网织纤维染色示部分细胞巢略扩大，细胞巢间局限性淋巴细胞浸润，伴有单核样组织细胞浸润，诊断为LyH。术后评估肾上腺轴储备功能不足，无肾上腺皮质功能低下表现，暂未给予糖皮质激素替代治疗，甲状腺轴、性腺轴、生长轴未受累，MRI示鞍区肿块较术前明显缩小(见图2c，d)。口服醋酸去氨加压素替代治疗。出院半年后仍有多尿、多饮症状，垂体前叶功能无异常，继续口服醋酸去氨加压素替代治疗，身高增长约3 cm，2019年8月19日月经初潮，不规律。

图2 例4 MRI特征 a：治疗前冠状位平扫示垂体弥漫性对称性增大，信号均匀等T1；b：治疗前矢状位增强像，示垂体弥漫性增大，垂体柄增粗，均匀一致增强；c：治疗2个月后冠状位示垂体体积明显缩小；d：治疗后矢状位，示垂体明显缩小，垂体柄增粗稍减轻

截至2020年5月，我们在PubMed上查阅到国内外有相对完整资料的个案报道24例，本文4例，共28例，总结其临床特征见表2[4，9-27]。

表2 儿童LyH临床特征

本文4例患者中3例LPH，1例LINH，而在我们总结的28例中，LAH 4例，LINH 10例，LPH 13例，三者所占比例分别为15%、37%、48%，与表3中魏茜等[5]报道的70例成人原发性LyH相比，LAH、LINH比例基本相当，而LPH似乎在青少年中更常见。

表3 儿童青少年和成年人LyH临床特征比较(%，例)

2 讨 论

LyH是一种少见的自身免疫性疾病，普遍观点认为该疾病是一种器官特异性自身免疫性疾病，以垂体及其连续组织如垂体柄、神经漏斗甚至下丘脑大量淋巴细胞和浆细胞浸润为特征。随着报道病例数的增加，人们对其认识不断加深，但这些病例报道大多为成年人发病，青少年LyH甚是罕见。

成人LyH多见于女性[5, 28]，其中LAH与妊娠关系较密切，我们报道的4例患者女∶男为3∶1，而在总结的28例中女∶男为1.3∶1，与Gellner等[15]报道相似。整体上看，青少年LyH患病在性别上差异不大，有别于成人中以女性患病多见的特点。在发病年龄上，本文4例及表2中28例患者的发病年龄为4～17岁，平均年龄约为12岁，与Gellner报道接近。

LyH临床表现多变，与炎症累及范围、炎症的不同时期及严重程度有关。本文4例患者中仅1例有头痛症状，3例均有尿崩症，在表3的28例青少年患者中，头痛和视力障碍分别占41%、19%，小于成人中的48%、34%，因垂体占位效应引起的视力障碍在两个人群中有显著差异；在内分泌症状中尿崩症均是青少年及成人中最常见的症状，所占比例分别为77%、75%，青少年更常见；在腺垂体受损症状中青少年以生长激素缺乏最为常见，所占比例56%，明显有别于成人以促肾上腺皮质激素(ACTH)[29]或黄体生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)[5]为最常见的垂体受累激素。虽然GH缺乏常见，但LyH起病相对急，以“头痛，多尿、多尿”为最常见症状，易早发现，早治疗，因此整体上对生长发育影响相对不大。分析表2中生长发育受影响的10例病例，可发现当合并其他自身免疫性疾病时，生长发育更易受累。因此提高对青少年LyH的认识，做到早发现、早治疗，以最大程度减少对患者生长发育的影响。

目前基于MRI影像表现，根据炎症累及范围可分为：① LAH；② LINH；③ LPH；④淋巴细胞性下丘脑炎。

虽然组织学诊断是LyH诊断“金标准”，但近几年文献中报道的基于临床症状、实验室检查、典型的影像学特点及治疗后反应而进行的临床诊断日益增多。本文4例病例，其中3例为临床诊断，1例为组织学诊断28例中有15例为临床诊断，13例为组织学诊断。同其他鞍区占位鉴别一样，在青少年LyH的临床诊断过程中，要注意与生殖细胞瘤、颅咽管瘤、朗格汉斯组织细胞增生症、生理性肥大(特别是青春期女性)等相鉴别，特别与鞍区生殖细胞瘤的鉴别尤其重要，两者极易造成误诊。分析两者可能的误诊原因:一方面由于其相似的症状学及影像学特点[30]；另一方面有时隐匿性生殖细胞瘤早期组织病理即表现为LyH的特点，从而掩盖了生殖细胞瘤的存在[31-35]；第三方面原因是同LyH一样，一部分颅内生殖细胞瘤对糖皮质激素治疗亦有反应[36-37]，从而误导临床医生认为治疗有效而导致误诊。在个案报道[31-35]中显示经垂体组织活检初步诊断为LyH，但在后期随访中证实为生殖细胞瘤。例1入院初诊为中枢性尿崩症，生殖细胞瘤不能排除，但经过12年的随访、观察，最终诊断为LyH。同时需要注意的是，LyH有时会伴有其他自身免疫性疾病，常见的如桥本甲状腺炎、Graves病、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、萎缩性胃炎等[8]。4例患儿均未合并其他自身免疫性疾病，而在文献复习的24例中，例8合并多发性硬化症，例17合并常见变异型免疫缺陷病(CVID)，例18合并自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良((APECED)，例26合并淋巴细胞性甲状腺炎。因此青少年LyH的诊断更像一个排他性诊断，需要小心求证、慎重筛查，更需要长期的密切随访。

LyH不同的临床表现需要不同的治疗策略，这取决于发病的快慢和临床症状的严重程度。在LyH急性期，如果出现进行性加重的头痛、视野缺损、眼球运动障碍等占位效应或肾上腺皮质功能减退危象，则需要通过积极手术治疗(或)大剂量糖皮质激素冲击治疗[1]，对糖皮质激素治疗效果不佳或虽治疗有效但复发者，可尝试其他免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或利妥昔单抗[38]。但是，无论是手术还是免疫抑制剂治疗，均有潜在的不良反应，手术治疗可导致永久性垂体前叶功能减退、尿崩症[6]，且LyH常见的症状如尿崩症、高泌乳素血症和垂体前叶功能减退等并不能通过手术得到获益[39], 而并发症一旦出现则会给患儿及其家庭带来巨大的精神负担及较大的经济压力，从而影响青少年的身心健康及生长发育；同时免疫抑制剂特别是大剂量糖皮质激素治疗则会直接影响青少年的生长发育，甚至出现医源性库欣综合征[6, 13]。在LyH慢性期，则以激素替代治疗为主，青春期前主要是糖皮质激素、甲状腺素、生长激素替代为主，进入青春期后需联合补充性腺激素，并且在疾病的发展过程中需根据患者的生长发育情况及时调整补充激素的种类及剂量。本文4例病例中仅病例2给予甲泼尼龙冲击治疗，而在查询的24例中仅例6、8、14给予大剂量糖皮质激素治疗，其余基本都以激素替代治疗为主。所以，青少年LyH在选择治疗方案时建议多采用激素替代的保守治疗，慎重选择手术及免疫抑制剂。

LyH的临床结局因人而异，预后相对良好。同成人类似，在青少年LyH中其中一半以上患者的垂体占位能够缓解，但垂体功能减退长期存在，需长期补充靶腺激素，而部分患者随着时间的延长，垂体萎缩，表现为空泡蝶鞍或部分空泡蝶鞍，还有少部分患者存在复发，只有极小部分患者能够自发缓解[13, 15]。在本文报道4例中，例1、2、4在影像学上均有缓解，例2更是完全缓解，例3发生空泡蝶鞍；在治疗上病例1、2均已完全缓解，停用激素替代，例3需长期激素替代，病例4仍继续随访中。至目前，本文4例均未复发。除外本文4例，11例垂体影像病变均好转，个别出现空泡蝶鞍，16例患者均需长期激素替代治疗。包括本文报道4例在内的28例无1例死亡。

青少年LyH非常罕见，报道病例数少，虽然目前在影像学特点、治疗、预后等方面尚未发现与成年人的显著不同，但在临床症状及内分泌功能受累方面与成年人有显著性差异。相信随着报道病例的增多，能够进一步加深对青少年LyH的认识，以期更好的指导临床诊治。