重组人干扰素α2a 栓剂治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的疗效

陈庆，白小英，张小斌，王燕，樊晓君，张欣，谢秀英

1.西安交通大学第二附属医院妇产科，陕西西安710004；2.西安医学院第二附属医院妇科，陕西西安710038；3.中航工业西安医院妇科，陕西西安710077；4.兵器工业五二一医院妇科，陕西西安710061

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种无包膜的闭合双链环状DNA 病毒，属于乳多空病毒科，对黏膜和皮肤具有高度组织特异性和强烈的嗜上皮性［1］，主要侵犯人的皮肤黏膜上皮细胞，使其出现增生性病变甚至癌变［2］。大量研究表明，HPV 感染与宫颈癌的发生密切相关，尤其高危型HPV 持续感染是宫颈癌发生的主要致病因素［3］。据报道，在宫颈癌患者中，高危型HPV 的阳性检出率可达94%［4］。因此，积极防治HPV 感染，特别是高危型HPV 感染对预防和降低宫颈癌的发生具有重要的临床意义。

重组人干扰素α2a（recombinant human interferon α2a，rhIFNα2a）栓剂可直接作用于病变部位，具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节作用［5］。rhIFNα2a 通过与靶细胞表面干扰素受体结合，诱导释放胞内酶，如2，5-寡核苷酸合成酶及双股PNA-依赖蛋白激酶，引起病毒mRNA 降解及蛋白质合成抑制［6］。另外，rhIFNα2a 还可通过多重免疫调节作用，增强巨噬细胞、淋巴细胞及自然杀伤细胞的免疫功能，抑制肿瘤细胞增殖［7］。本研究采用长春生物制品研究所有限责任公司生产的rhIFNα2a 栓剂治疗宫颈高危型HPV 感染患者，观察其临床疗效。现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取200 例于2020 年7 月—2020年9 月西安交通大学第二附属医院门诊确诊宫颈高危型 HPV 感染阳性患者（感染 HPV16、18、31、33、35、45、51、52、56、58、59、68、73 及 82 亚型中的 1 种或几种判为高危型HPV 感染）作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组100 例。本研究经西安交通大学第二附属医院医学伦理委员会批准，批准号为：2021009，所有入组患者均知情同意并严格按要求随访。

1.2 药物 rhIFNα2a 栓剂由长春生物制品研究所有限责任公司生产，批号为：202007106、202007107。

1.3 入选及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①30 ~ 60 岁有性生活史的女性；②高危型HPV 检测为阳性；③经TCT 检查或病检未见上皮内瘤变或癌细胞；④心、肝、肾功能及凝血功能正常；⑤无免疫系统及重大系统性疾病；⑥治疗期间未采用其他治疗方法；⑦坚持完成治疗并可按期进行随访；⑧同意在研究过程采取避孕措施；⑨无细胞因子类药物过敏史。

1.3.2 排除标准 ①存在生殖器官急性炎症；②子宫颈上皮内瘤变；③恶性肿瘤；④妊娠期、哺乳期、产后3 个月内；⑤认知功能障碍；⑥严重肝肾功能不全；⑦对本研究所用药物过敏；⑧有严重的药物滥用史或酗酒史。

1.4 治疗方法 观察组在月经后3 d 后开始用药，睡前将rhIFNα2a 栓剂置于患者阴道深部，隔日1 次，10 次为1 个疗程，连续使用3 个疗程。对照组不使用药物，待自然转阴。

1.5 疗效观察 患者均于疗程结束后6 个月采用第二代杂交捕获法检测HPV 病毒载量［8］。检测为阴性则纳入转阴组；检测为阳性者，待3 个月后再次复查。疗效分为转阴、有效及无效。高危HPV 亚型全部为阴性判为转阴，高危HPV 亚型部分转为阴性或单一HPV 病毒载量明显下降判为有效，高危HPV亚型均未转阴判为无效。按下式计算两组患者的转阴率和总有效率。

1.6 统计学分析 应用SPSS 16.0 统计软件进行统计学分析，组间年龄比较采用t 检验，其他计数资料组间比较采用卡方检验，均以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究对象的基本情况 观察组患者平均年龄为（43.6 ± 4.6）岁，对照组患者平均年龄为（42.7 ±3.2）岁，两组年龄差异无统计学意义（t = 1.61，P ＞0.05），表明两组年龄构成具有可比性。

2.2 高危型HPV 感染特征分析 观察组与对照组的高危型HPV16、HPV18 及其他高危亚型分布差异无统计学意义（P > 0.05），HPV 单一感染、双重感染及多重感染占比差异无统计学意义（P > 0.05），见表1和表2。表明两组患者高危型HPV 感染特征具有一致性。

表1 两组患者高危型HPV 的亚型分布Tab.1 Subtype distribution of high-risk HPV in two groups

表2 两组患者高危型HPV 的感染特征Tab.2 Infection characters of high-risk HPV in two groups

2.3 两组患者高危型HPV 转阴率的比较 观察组有89 例患者高危型HPV 转阴，转阴率为89%；对照组有63 例高危型HPV 转阴，转阴率为63%。观察组高危型HPV 转阴率明显高于对照组，且差异有统计学意义（χ2= 18.53，P ＜ 0.01）。

2.4 两组患者治疗总有效率的比较 观察组有89例患者高危型HPV 转阴，5 例有效，6 例无效，治疗总效率为94%；对照组有63 例患者高危型HPV 转阴，2 例有效，35 例无效，治疗总有效率为65%。观察组治疗总有效率明显高于对照组，且差异有统计学意义（χ2=26.25，P ＜ 0.01）。

3 讨 论

HPV 引起的宫颈癌是全球女性第二大常见肿瘤，严重威胁女性健康［9］。目前，HPV 按基因型可分为130 多种基因型；根据其致癌潜力，又可分为高危型和低危型。有30 ~ 40 种基因型可感染人类生殖道，其中低危型HPV 主要与轻度鳞状上皮损伤、泌尿生殖系统疣及尖锐湿疣相关，包括HPV6、11、42、43、44 等；高危型 HPV 主要与宫颈癌和癌前病变相关，如 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68 等。据报道，宫颈癌组织中均含有高危型 HPV DNA 序列［10］，表明高危型 HPV 持续感染是导致宫颈癌发生的主要因素。HPV 感染也是导致外阴、阴道、阴茎、肛门和头颈部肿瘤的重要因素［11］。流行病学调查表明，全球大多妇女感染HPV 的风险较高，为 50% ~ 80%［12］，但大多数会自发清除，10% ~20%的女性会进展为宫颈上皮内瘤变，甚至发展为宫颈癌，其中70%以上的宫颈癌是由高危型HPV16和 HPV18 引起［13］。

rhIFNα2a 是一类由体细胞合成和分泌的高生物活性蛋白多肽，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节活性及激素样作用［14］，已广泛应用于临床实践。代春艳［15］通过观察高能量 CO2激光联合 rhIFNα2a 治疗尖锐湿疣患者的疗效表明，与两种方法单独使用比较，联合治疗可显著降低HPV 病毒载量水平和Livin 蛋白阳性表达率，临床效果更好。有研究表明，当IFN 与位于细胞表面的干扰素受体结合后，可诱导多种干扰素刺激基因（interferon-stimulated gene，ISG）的表达，进而抑制RNA 和DNA 病毒［16］。本研究通过对高危型HPV 感染者进行rhIFNα2a 栓剂局部用药6 个月后，观察组的转阴率及治疗总有效率均显著高于对照组（P < 0.01），表明 rhIFNα2a 对 HPV感染有较好的清除作用，这与王萍［17］的研究结果相符。rhIFNα2a 栓剂稳定，药物通过阴道黏膜上皮细胞迅速溶解、扩散，药物更易吸收，局部浓度更高，作用时间更长，可较好地抑制病毒复制。目前认为，IFN的抗病毒作用可能与激活靶细胞内的抗病毒基因、调节免疫功能增强对病毒的杀伤、吞噬作用及降低体内的雌激素及孕酮有关［18］，但具体抗病毒机制尚未明确。

综上所述，rhIFNα2a 栓剂用于治疗宫颈高危型HPV 感染，可明显提高患者转阴率，有效清除HPV 感染，具有良好的治疗效果。早期转阴阻断了HPV 持续感染，降低了宫颈癌的发病风险。下一步将从分子生物学角度对rhIFNα2a 的抗病毒机制进行深入研究。