黄连素和阿卡波糖分别联合胰岛素治疗2型糖尿病的效果比较

金星，李爱琴，匡霞，林立平，任鑫，申婷婷，孟赟冰

(开封市中心医院 血液与内分泌科，河南 开封 475000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病人数与日俱增，严重威胁着国民健康。众多临床研究表明慢性炎症参与了T2DM的发生和进展。T2DM不仅表现为高血糖，也以慢性、低度、亚临床的炎症状态为特征。随着病程的进展，临床上常需要胰岛素和口服药的联合治疗[1]。黄连素是我国本土药物，国内外已有大量研究表明，黄连素的降糖、抗炎、调脂等作用可以综合改善患者的代谢异常[2-3]。阿卡波糖是目前公认的低血糖发生率低的降糖药，且对体质量影响小[4]，临床上经常和胰岛素联用，但关于黄连素和阿卡波糖分别联用胰岛素对2型糖尿病患者治疗效果的对比，目前国内鲜少研究。基于此，本研究将黄连素和阿卡波糖分别与预混胰岛素联用，观察在降糖的同时对炎症状态、血脂的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料研究调查对象全部来自于开封市中心医院内分泌科2019年1—12月收治的120例血糖控制不佳的2型糖尿病患者。该研究方案经开封市中心医院医学伦理委员会审批后正式实施，所有入选者均签署知情同意书。根据治疗方案将患者分为3组，每组40例，其中A组男19例，女21例，年龄38～72岁，平均(59.28±10.62)岁，病程3～17 a，平均(5.98±4.78)a，体质量指数20～31 kg·m-2，平均(24.73±1.92)kg·m-2，有3例合并高血压，2例合并冠心病；B组男17例，女23例，年龄40～75岁，平均(58.73±11.06)岁，病程5～19 a，平均(5.56±4.98)a，体质量指数21～30 kg·m-2，平均(25.88±1.73)kg·m-2，有5例合并高血压，1例合并冠心病；C组男20例，女20例，年龄38～74岁，平均(60.03±10.98)岁，病程4～23 a，平均(6.02±5.89)a，体质量指数20～31 kg·m-2，平均(25.71±1.62)kg·m-2，有3例合并高血压，2例合并冠心病。3组患者性别、年龄、病程、体质量指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准纳入标准：(1)依据1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准诊断为T2DM；(2)糖化血红蛋白为7.5%～11%；(3)对本研究药物无过敏现象。排除标准：(1)1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；(2)合并糖尿病急性并发症或严重的糖尿病慢性并发症；(3)容易发作低血糖；(4)严重的心衰、近12个月内曾发生过急性严重心脑血管疾病、高血压3级；(5)重度肝、肾功能不全；(6)处于妊娠或哺乳期；(7)合并甲状腺功能异常；(8)长期使用其他影响糖代谢的药物。

1.3 治疗方法

1.3.1A组 接受门冬胰岛素30(丹麦诺和诺德公司，注册证号S20140058)治疗，早晚餐前皮下注射，根据血糖监测结果调整胰岛素用量。

1.3.2B组 在与A组相同治疗的基础上联合阿卡波糖(拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205)，三餐时嚼服，每次100 mg，每日3次。

1.3.3C组 在与A组相同治疗的基础上联合黄连素(杭州赛诺菲民生健康药业有限公司， 国药准字H33021708)，饭前口服，每次300 mg，每日3次。

1.4 观察指标

1.4.1血糖相关指标 分别于治疗前后检测血糖指标，取晨起空腹、餐后2 h肘静脉血，采用己糖激酶法测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)和餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose，2 h PG)，采用离子交换高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。

1.4.2血脂相关指标 隔夜禁食10～12 h后于次晨抽取肘静脉血，采用全自动生化仪测定三酰甘油(triglyceride fatty acid，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。

1.4.3炎症相关指标 分别于治疗前后检测炎症指标，取晨起空腹肘静脉血，采用放免法测定白介素-4(interleukin-4，IL-4)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)。

1.4.4安全性评价指标 所有入选者在研究期间出现的任何不良反应：(1)出现心慌、出汗、头晕等低血糖反应且血糖值低于3.9 mmol·L-1；(2)出现胃肠道症状、急性心脑血管事件等。

2 结果

2.1 血糖相关指标治疗前，3组HbA1c、FPG、2 h PG比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，3组FPG、2 h PG低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；B组和C组的2 h PG低于A组(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者治疗前后血糖情况比较

2.2 血脂相关指标治疗前，3组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，C组TG水平低于治疗前，C组TG水平低于A组和B组(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后血脂情况比较

2.3 炎症指标治疗前3组IL-4、IL-6、MCP-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组IL-4水平高于治疗前，且C组IL-4水平高于A组和B组(P<0.05)；治疗后3组IL-6水平低于治疗前，且B组和C组IL-6水平低于A组(P<0.05)；治疗后3组MCP-1水平低于治疗前，B组MCP-1水平低于A组，C组MCP-1水平低于A组和B组(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后炎症因子水平比较

2.4 不良反应A组1例受试者出现低血糖症，及时处理并调整胰岛素用量后未再发作低血糖；B组2例受试者出现腹胀；C组1例受试者出现恶心，自行缓解；B组和C组均无低血糖发作；A组、B组和C组不良反应发生率分别为2.5%(1/40)、5%(2/40)、2.5%(1/40)，3组比较，差异无统计学意义(χ2=0.517，P=0.772)。

3 讨论

T2DM是一种代谢紊乱性疾病，发病率也与日俱增[5]，T2DM患者大多数伴有慢性炎症、高血脂等问题，炎症反应不但可抑制胰岛细胞功能并促进其凋亡，还可激活NF-B通道，介导氧化应激，诱导T2DM患者多种并发症的发生。随着研究的进展，降糖药物种类繁多，给患者的治疗提供了多种选择，而如何合理用药，使患者尽可能获益是应该重视的问题。

IL-4是经典抑炎因子，为活化T细胞分泌，可通过降低单核细胞活性，抑制IL-6、TNF-等炎症因子的生成，缓解炎症反应[6-7]。IL-6可介导MCP-1等多种炎症因子，导致血管内皮损伤，还可经激活、趋化淋巴细胞等引发免疫损伤[8]。MCP-1作为趋化因子CC亚族成员之一，通过促进单核细胞及巨噬细胞迁移和浸润导致慢性低度炎症[9-10]。

阿卡波糖作为α-葡萄糖苷酶抑制剂[11]，通过延缓碳水化合物吸收，提高机体胰岛素敏感性，减少肝葡萄糖生成，从而达到降糖目的[12]。已有研究发现，阿卡波糖在降低血糖的同时，还可以缓解机体炎症反应[13]。本研究显示，3组患者血糖下降后炎症状态均有改善，IL-4水平较前升高，IL-6、MCP-1较前降低。这与文献报道[14]的结论一致。

黄连素是我国传统中药，是从植物中提取的一种生物碱[15]。大量临床研究表明，黄连素具有降糖、调脂、抗炎的作用，且不良反应少，价廉物美[2-3]。黄连素对T2DM患者的治疗效果已得到广泛的临床验证[16-17]，其作用机制是通过调节肠道菌群的组成和代谢改善肠道微生态环境，从而起到保护β细胞功能、抗炎及抗氧化应激的作用[18-19]。有研究发现黄连素通过抑制Rho GTP酶信号通路抑制NF-B的生成，减轻炎症状态[20]，还有其他机制如促进糖酵解，抑制糖异生等[21]。本研究也从临床方面验证了黄连素对于餐后血糖的影响不逊于阿卡波糖，并且提升IL-4水平、降低IL-6和MCP-1水平较阿卡波糖更优，在改善血脂方面也有效果，对患者血糖、脂代谢及炎症状态的影响与文献报道[22]的一致。

本研究通过观察黄连素和阿卡波糖分别联用胰岛素对T2DM患者的血糖、血脂及炎症状态的影响，发现黄连素除降糖作用外，在改善炎症状态、调脂方面作用尤为突显，在控制血糖的同时也能减轻患者的炎症状态及血脂水平，为众多糖尿病患者的治疗提供一种选择。