新生儿多重耐药菌感染危险因素的meta分析

侯冬勤，李军文，谢林娟，刘璇

(1.成都中医药大学护理学院，四川 成都 610075；2.成都市第一人民医院 a.护理部;b.儿科，四川 成都 610041)

多重耐药菌(multi-drug resistance bacteria，MDRO)是指临床上对常规敏感的3类或3类以上的抗菌药物同时出现耐药的细菌[1]，常见的MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌、 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药鲍曼不动杆菌等。WHO报告，每年估计有290万的新生儿在出生后28 d内死亡，其中有23%是由感染因素造成的[2]。近年来由于抗生素的升级使用，新生儿MDRO感染的发生率和耐药性都呈快速增长趋势[3]。新生儿MDRO感染是一直存在的问题，是NICU患儿最常见的并发症之一，是导致患儿发病率和死亡率增加的重要因素，延长了患儿的住院时间，增加其住院费用[4]。目前，关于新生儿MDRO感染危险因素的研究较多，但多为小样本研究且结论不一。因此，本研究对新生儿MDRO感染的危险因素进行meta分析，以期为临床识别高危患儿和预防MDRO感染的发生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准 (1)研究类型为病例对照研究和队列研究；(2)病例组是明确诊断为MDRO院内感染且日龄<28 d的新生儿，包括单一类型MDRO感染的患儿，对照组是明确诊断为非MDRO感染的新生儿；(3)提供明确MDRO感染的确诊方法或诊断标准；(4)暴露因素为可能相关的危险因素；(5)研究提供OR值(RR值)和95% CI。

1.1.2排除标准 (1)重复发表文献；(2)无对照组的文献；(3)无法提取有效数据的文献；(4)非中、英文文献；(5)无法获取全文的文献。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、CNKI、CBM、VIP和WanFang数据库，搜集有关新生儿MDRO感染危险因素的病例对照研究和队列研究，检索时限均为建库至2021年1月18日。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，中文检索词包括新生儿、早产儿、足月儿、低出生体质量儿、极低出生体质量儿、超低出生体质量儿、多重耐药菌、多重耐药、多药耐药、耐药、危险因素、影响因素、相关因素、因素等；英文检索词包括：newborn、neonate、neonatal、premature、very low birth weight、low birth weight、multi-drug resistant、multi-drug resistant bacteria、multidrug resistance、drug resistance、microbial drug resistance、MDRO、risk factors、risk factor、dangerous factors、influencing factor、influence factors、relative factors、related factors、relevant factors、factors等。

1.3 文献筛选与资料提取由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括第一作者、发表时间、国家、研究类型、样本量、涉及的MDRO、危险因素等。

1.4 文献质量评价由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价标准采用纽卡斯卡-渥太华量表[5]。

1.5 统计分析方法采用RevMan 5.4软件进行统计分析。采用比值比(odds ratio，OR)为效应分析的统计量，各效应量均提供95% CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型；P<0.1，I2≥50%时，采用随机效应模型进行meta分析(α=0.05)。明显的异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初检共获得相关文献2 537篇，剔重后获得文献1 383篇，阅读题目和摘要初筛排除文献1 334篇，进一步阅读全文复筛排除文献29篇，最终纳入20个研究[6-25]，包括3 351例患儿。其中19个研究为病例对照研究[6-24]，1个为队列研究[25]。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2、3。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价结果

表1(续)

表2 纳入病例对照研究的偏倚风险评价结果

表3 纳入队列研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果共纳入20个研究。随机效应模型meta分析结果显示，机械通气、应用碳青霉烯类抗生素、体质量<2 500 g是新生儿MDRO感染的危险因素，固定效应模型meta分析结果显示，住院时间>14 d、联合使用抗菌药物、应用抗菌药物时间>7 d、肠外营养、头孢菌素使用史、脐动脉置管是新生儿MDRO感染的危险因素。早产、剖宫产与新生儿MDRO感染无关。见表4。

表4 新生儿MDRO感染危险因素的Meta分析汇总结果

3 讨论

既往研究表明，新生儿住院时间的延长会增加其MDRO感染的风险，本研究也得出类似结论[26]。联合使用抗菌药物是新生儿MDRO感染的危险因素。孙建梅等[27]发现联合使用抗菌药物的种类越多，发生耐药菌感染的风险也就越大，与本研究结果一致。应用碳青霉烯类抗生素和头孢菌素也是新生儿MDRO感染的重要危险因素。有研究发现，先前使用的抗生素，特别是第3代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素，是临床耐药性产生的关键[28-29]。van Loon等[30]的系统评价也证实碳青霉烯类抗生素的使用与CRE的定植或感染有显著关系。此外，Singh等[31]的研究证明长期应用抗菌药物与MDRO感染的发生密切相关。本研究也发现应用抗菌药物时间>7 d可能是新生儿MDRO感染的危险因素。长期使用抗菌药物易使患儿自身的菌群失调，诱发耐药菌的产生[32]。因此，临床应严格规范抗菌药物的使用。

机械通气、肠外营养、脐动脉置管等侵入性操作是新生儿MDRO感染的重要因素，这可能是由于侵入性操作容易损伤患儿机体的正常屏障，利于病原菌的侵袭，增加了患儿MDRO感染的机会。美国医院感染监测系统的数据也表明，侵入性操作是普遍引起医院感染及细菌耐药的重要原因。因此，临床应尽可能减少患儿的侵入性操作，注意手卫生，密切关注高危患儿的细菌菌群变化。

另外，本研究还发现，体质量<2 500 g是新生儿MDRO感染的危险因素，这可能与低体质量儿器官发育不成熟、免疫系统不完善、容易感染病原菌有关[33]。

本研究的局限性：(1)本研究只纳入了中、英文献，且仅纳入已发表文献，未检索灰色文献，存在一定的语言和发表偏倚；(2)纳入研究为病例对照研究或队列研究，受研究设计所限，选择、测量等偏倚无法避免；(3)本研究仅对部分危险因素的OR值进行了合并，部分危险因素由于纳入文献的数量有限，无法进行合并分析；(4)患儿的基础疾病复杂，研究无法根据其病情进行具体的分层分析，一定程度上影响了结果的准确性。

综上所述，住院时间>14 d、联合使用抗菌药物、机械通气、应用碳青霉烯类抗生素、体质量<2 500 g、应用抗菌药物时间>7 d、肠外营养、有头孢菌素使用史、脐动脉置管可能是新生儿MDRO感染的危险因素。受纳入研究数量及质量的限制，上述结论尚需更多高质量研究进行验证。