经皮迷走神经电刺激对老年骨科患者术后认知功能的影响

祁思忆 范逸辰 唐 颖 赵延华 隋晓红 苏殿三

术后谵妄(POD)和术后认知功能障碍(POCD)是老年患者术后常见的认知功能并发症。POD主要表现为急性发生的注意力和认知紊乱，其特征为波动性意识障碍，注意力不集中，思维紊乱或意识变化。POD一般发生于术后1～3 d，持续时间短，也可持续数天或数月[1-2]。POCD是麻醉和手术后发生的记忆力下降、注意力不能集中等认知功能改变，严重者可发生人格改变和社会行为能力减退，部分患者甚至发展为不可逆的认知功能障碍[3]。POD和POCD均可增高患者围手术期死亡率和术后并发症发生率，严重影响患者的康复。目前尚无防治POD和POCD的方法，两者的发病机制亦尚不明确，由手术造成的中枢神经系统炎症被认为与两者的发生密切相关。胆碱能抗炎通路是免疫学研究方面的重大突破。迷走神经激活后释放的乙酰胆碱作用于免疫细胞上的α7受体，抑制网状内皮系统的组织巨噬细胞活化，从而抑制炎症因子的产生[4]。然而，直接刺激颈部的迷走神经需要植入迷走神经刺激器，创伤较大，费用昂贵，且易发生不良反应。人类的耳部有迷走神经分布，刺激迷走神经可激活胆碱能抗炎通路，且不良反应少。本研究通过观察经皮无创迷走神经电刺激能否减少老年骨科患者POD和POCD的发生，以期为临床提供简单易行且不良反应少的防治方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2018年7月—2019年6月在上海交通大学医学院附属仁济医院行膝关节或髋关节置换术的患者98例，其中男70例、女28例，年龄均≥65岁；ASA分级Ⅰ或Ⅱ级；所有患者均可正常交流沟通。排除标准：①有阿尔兹海默症、脑卒中、癫痫、精神疾病等神经或心理疾病病史,有严重的听力或视力损害；②术前简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)得分<24分；③有严重肝和肾功能受损、心血管疾病；④有严重的皮肤疾病。本研究为单中心、单盲、随机对照的临床研究,经医院伦理委员会审核和批准(仁济伦审[2018]013号)，所有患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 样本量计算 以POCD的发生率为主要结局指标。根据以往研究[3,5-8]结果，手术后1周POCD发生率为15.0%～25.8%，本研究将老年患者行非心脏大手术后1周的POCD发生率设定为20%。根据前期预试验的结果，预计耳部迷走神经电刺激可将术后第7天或者出院前POCD的发生率从20%降至2%，设置α=0.05，1-β=0.80，应用PASS 11.0统计学软件估算试验结束时刺激组和对照组至少应各有44例符合要求的病例。

1.3 随机分组与设盲 应用SAS软件生成随机表,按照1∶1的比例区组随机，在手术当天将患者分为迷走神经刺激组(刺激组)和对照组，每组49例。盲底由不参与本研究的人员单独管理。所有患者均于麻醉诱导前由麻醉科医师在其双侧外耳耳廓贴上电极，但不进行刺激。刺激组在麻醉诱导后进行电刺激，至患者苏醒前结束；对照组不行电刺激。由不知患者分组情况的临床医师检测患者的认知功能。

1.4 麻醉方法 入手术室后，监测所有患者的有创血压、心电图、经皮动脉血氧饱和度(SpO2)，开放外周静脉。术中将室温维持于20～24 ℃。静脉注射咪达唑仑2 mg、丙泊酚2 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼0.03 μg/kg麻醉诱导后行气管插管,术中以顺阿曲库铵、七氟烷、瑞芬太尼、丙泊酚维持麻醉。刺激组在麻醉诱导后应用韩氏电刺激仪(型号为JC512-HANS200A，北京兴宇鸿业商贸有限公司)进行电刺激，采用双向电流脉冲，设置频率50 Hz、脉宽0.3 ms、幅度6 mA，电刺激持续整个手术过程，至患者苏醒前结束。对照组不行电刺激。术中均使用血管活性药物维持患者的血流动力学指标稳定于基线水平±20%。术后将患者送至麻醉恢复室(PACU)，待复苏后拔管，取下耳部电极贴片；行静脉自控镇痛(舒芬太尼0.15 mg、地佐辛15 mg、氟比洛芬酯150 mg，加入100 mL 0.9%氯化钠溶液中，缓慢自控滴注)，设置背景剂量1 mL/h，患者自控输注剂量2 mL/h，间隔时间15 min。

1.5 观察指标 记录患者的一般资料、合并症情况、手术类型、术中出血量、术中输液量(晶体液量、胶体液量)、麻醉时长，手术时长。记录术前和术后第1天红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、总蛋白、白蛋白、ALT、AST、血钠、血氯、血钾水平。主要研究指标为患者术后第7天或者出院前POCD的发生率。次要研究指标为患者术后第1、2、3天POD的发生率和术后2个月POCD的发生率。记录术中和术后不良事件[灼伤、呼吸抑制(SpO2<90%)、恶心呕吐]发生情况。

1.6 认知功能检测

1.6.1 POCD检测 术前1 d进行MMSE评分，测试内容包括数字广度测验、数字连线测试A、数字连线测试B、数字符号测试和词汇记忆测验5个量表。将MMSE评分<24分的患者剔除。术后第7天或出院前，再次进行上述5项认知功能测试。计算术前所有患者各项测试得分的标准差，将每例患者术前得分与术后得分的降分值与该项测试的标准差相比，若降分值≥1个标准差，则认为该患者该测试项目出现术后认知功能受损；若患者术后有两项或两项以上测试出现认知功能受损，则认为该患者发生POCD。

1.6.2 POD检测 术后第1、2、3天，每天14∶00采用谵妄评定方法(confusion assessment method，CAM)量表对POD进行定性评估，<20分提示无谵妄，20～22分提示可疑有谵妄，>22分提示有谵妄。应用Montgomery-Asberg抑郁量表(Montgomery-Asberg depression scale，MADS)对POD的程度进行评估，MADS包括以下10项内容：观察到的抑郁、抑郁主诉、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、注意集中困难、懒散、感受不能、悲观思想、自杀观念，每项得分0～6分，总分60分，得分越高提示患者的抑郁症状越严重。

2 结 果

2.1 一般资料和手术情况比较 98例患者中，4例术前MMSE评分<24分，4例因未配合完成认知功能测试被剔除，最终90例患者纳入研究。两组间患者的性别构成、年龄、身高、体重、合并症、手术类型、术中出血量、术中输注晶体液量、术中输注胶体液量、麻醉时长、手术时长的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和手术情况的比较

2.2 手术前后认知功能比较 术后第7天或者出院前，刺激组POCD发生率为0，显著低于对照组的13.6%(6/44，P=0.011)。术后第1、2、3天，两组均无患者发生POD；刺激组MADS量表评分分别为(14.4±0.9)、(14.5±0.7)、(14.4±0.8)分，与对照组的(14.3±0.8)、(14.3±0.8)、(14.4±0.8)分比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。术后2个月，刺激组POCD发生率为0，对照组为2.3%(1/44)，两组间差异无统计学意义(P=0.489)。

2.3 手术前后实验检查各项指标比较 术前两组间各项指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。术后第1天，刺激组白细胞计数显著低于对照组(P=0.013)，血氯水平显著高于对照组(P=0.021)；两组间其他指标的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组患者手术前后血常规和肝功能指标的比较

2.4 不良事件发生情况 两组患者均未发生灼伤、呼吸抑制、恶心呕吐。

3 讨 论

本研究结果显示，刺激组术后第7天或者出院前POCD的发生率显著低于对照组，两组间术前白细胞计数的差异无统计学意义，但术后第1天，刺激组白细胞计数显著低于对照组；结果表明，刺激迷走神经降低POCD发生率的作用机制可能与抑制患者术后炎症反应有关。本研究结果显示，两组术后第1、2、3天均无患者发生POD，术后2个月POCD发生率的差异无统计学意义；结果表明，刺激迷走神经对患者术后第1、2、3天POD的发生率和术后2个月POCD的发生率均无影响。

POCD的发生受年龄、麻醉方式、手术类型、评估量表和诊断标准等多种因素影响，不同研究报道的POCD发生率为10%～80%；与非心脏手术相比，冠状动脉旁路移植术(CABG)后POCD的发生率更高[9]。Newman等[10]对261例平均年龄为61岁行CABG手术的患者进行研究后发现，出院时患者POCD发生率为53%，术后6周为36%，术后6个月为24%，术后5年为42%。Abildstrom等[8]对1 218例平均年龄为68岁行非心脏手术的患者进行研究后发现，术后1周患者POCD发生率为25%，术后3个月为10%，术后1年为1%。Moller等[3]报道60岁以上行非心脏手术的患者术后1周POCD发生率为25.8%，蔡一榕等[5]报道60岁以上行非心脏手术的患者术后1周POCD发生率为15%，Silbert等[6]和陈灵科等[7]报道骨科手术后1周患者POCD发生率为17%。本研究结果显示，对照组患者术后第7天或出院前POCD的发生率为13.6%，低于上述研究结果，可能因样本量较小所致。

POD和POCD的发病机制目前尚不清楚，可能与手术应激相关的炎症反应、激素稳态的改变、神经递质活性破坏和直接麻醉毒性有关[11-15]。由Maze研究小组提出的中枢炎症假说[16]认为，手术应激和全身麻醉可能激活巨噬细胞释放炎症介质，通过血脑屏障直接损伤神经元，长时间的神经损伤可能导致持续的谵妄和认知功能减退；且认为应用胆碱酯酶抑制剂、NSAID、米诺环素等抑制中枢神经系统炎症反应可有效减少POCD的发生。然而，药物的不良反应削弱了其临床应用价值。

胆碱能抗炎通路、迷走神经传出纤维在各种刺激因素的作用下，促使其外周神经末梢主要释放神经递质乙酰胆碱(Ach)，Ach与免疫细胞上的特异性受体结合，抑制网状内皮系统的组织巨噬细胞活化，抑制炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6等的生成和释放，从而调控局部或者全身的免疫反应[4]。迷走神经电刺激通常需要在颈迷走神经周围植入电极，通过刺激迷走神经既可减轻脂多糖(LPS)引起啮齿动物模型的全身炎症反应，又可减少其神经炎症发生，显著改善其认知功能[17]。此方法可直接刺激神经，但为有创操作，使其在临床上应用受限。人类耳部的神经支配具有独特性，其来源包括迷走神经、舌咽神经、面神经、耳颞神经、耳大神经、枕小神经和交感神经。迷走神经的耳支起自迷走神经的颈静脉神经节，自该神经节发出一个分支后，再与附近舌咽神经的一个分支合成耳支，在茎乳孔处与面神经干汇合，传出鼓乳裂后与面神经干分离，沿耳廓后沟上行，在沟的中下部发出两个穿支(迷走神经前穿支和迷走神经耳支)。迷走神经前穿支穿过耳廓软骨，分布于耳甲腔、耳后肌及耳背中上部(外耳道)；也有分支延伸向上到达耳轮脚跟部及三角窝，对耳轮及耳舟中部。迷走神经耳支主要分布于耳甲艇及耳甲腔、耳轮脚起始部区域。因此，经皮刺激耳部迷走神经，作为一种无创、安全、简单且有效的防治POD和POCD发生的方法，具有广阔的临床应用前景。

综上所述，经皮迷走神经电刺激可降低老年骨科手术患者术后第7天或者出院前POCD的发生率，但对POD和术后2个月POCD的发生无影响。