基于网络药理学和分子对接的感冒清热颗粒防治新型冠状病毒肺炎的作用机制

吴倩文 赵书武 高丰 张煜 戴子琦 崔鹤蓉 陈可点 刘小靖 霍苏 王鹏龙 徐意 徐冰 雷海民

摘要 目的：基于網络药理学探索感冒清热颗粒防治新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的药效物质基础及其作用机制。方法：采用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）检索感冒清热颗粒中各味中药的化学成分及其作用靶点;在GeneCards数据库检索得到新型冠状病毒肺炎相关靶点;上述二者取交集，导入Cytoscape 3.7.2软件中进行处理，得到关键成分及关键靶标;再将交集靶点导入STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析;利用DAVID数据库及R语言对交集靶点进行基因本体（GO）功能富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析;最后以感冒清热颗粒“有效成分-靶点”网络中筛选出的12个关键化合物为配体，以血管紧张转化酶2（ACE2）和SARS-CoV-2 3CL pro水解酶为目的受体，进行分子对接。结果：筛选出复方中化学成分共152个，相关靶点293个，其中与COVID-19共同作用的靶标有59个，与之对应有效成分共86个。核心靶点包括PTGS2、PTGS1、DPP4、F10、NOS2、TP53、TNF，关键成分包括β-胡萝卜素、槲皮素、芦丁、山柰酚、柚皮素、金合欢素、芦荟大黄素、葛根素、异鼠李素、芒柄花黄素、二氢血根碱和β-谷甾醇。应用GO富集分析得到42个GO条目，应用KEGG富集分析得到48条相关通路，其中包含细胞凋亡通路、癌症通路等。分子对接研究显示感冒清热颗粒中关键化学成分与3CL pro和ACE2的结合作用良好，甚至优于部分临床使用的药物。结论：感冒清热颗粒能通过槲皮素、芦丁、山柰酚、金合欢素和柚皮素等成分，调控细胞凋亡通路、癌症通路等，调节PTGS2、PTGS1、DPP4等蛋白的表达，来调控机体细胞生长凋亡、免疫炎症反应治疗COVID-19;同时感冒清热颗粒中的关键成分可能会通过作用于3CL pro及ACE2，来阻断新冠病毒入侵和增殖。

关键词 感冒清热颗粒;新型冠状病毒肺炎;网络药理学;分子对接

Abstract Objective：To explore the material basis of pharmacodynamics and mechanism of Ganmao Qingre Granules in the prevention and treatment of corona virus disease 2019（COVID-19） based on network pharmacology.Methods：The chemical ingredients and drug targets of various Chinese medicines in Ganmao Qingre Granules were retrieved by Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and the related targets of COVID-19 were retrieved in GeneCards database by using “Novel Corona Virus Pneumonia” as the key words.The common targets from the both screenings were imported into Cytoscape3.7.2 software for visualization，then the key components and key targets were obtained.Then the common targets were imported into the STRING database for protein interaction analysis.DAVID database and R language were used to perform the GO function enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis of common targets.Finally，12 key compounds screened from the “herb-ingredient-target” network of Ganmao Qingre granule were selected as ligands，and angiotensin converting enzyme-related carboxypeptidase（ACE2） and SARS-CoV-2 3CL pro hydrolase were used as receptors for molecular docking.Results：A total of 152 chemical components and 293 related targets in the compound were screened out，among which 59 were common targets with COVID-19 and 86 corresponding active components.Core targets included PTGS2，PTGS1，DPP4，F10，NOS2，TP53，TNF，key components included β-carotene，quercetin，luteolin，kaempferol，naringenin，acacetin，aloe-emodin，puerarin，isorhamnetin，formononetin，dihydrosanguinarine and β-sitosterol.42 GO entries were obtained by GO enrichment analysis，and 48 related pathways were obtained by KEGG enrichment analysis，including apoptosis pathway，cancer pathway and so on.Molecular docking studies showed that the key chemical components of Ganmao Qingre granule combined well with SARS-CoV-2 3CL pro hydrolase and ACE2，even better than some clinical drugs.Conclusion：Ganmao Qingre granule can regulate the apoptosis pathway，cancer pathway as well as the expression of PTGS2，PTGS1，DPP4 and other proteins through active ingredients such as quercetin，luteolin，kaempferol，acacetin，naringenin to control the cell growth，apoptosis and immuno-inflammatory reaction to treat COVID-19.Meanwhile，the key components of Ganmao Qingre granule may block the invasion and proliferation of novel coronavirus by acting on SARS-CoV-2 3CL pro hydrolase and ACE2.

Keywords Ganmao Qingre Granules; Corona Virus Disease 2019; Network Pharmacology; Molecular docking

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.009

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）具有潜伏期长、传染性强和各类人员普遍易感的特点，对全球人民的健康、经济的发展和社会的稳定带来了巨大的影响[1]。截至2020年7月19日，全球累计确诊病例已超过1 400万例，累计死亡患者达59万例。临床尚未出现针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的有效特异性药物，而中医药多成分、多靶点和多层次发挥作用的方式以及独特的理论与治疗视角在此次疫情防治中发挥了重要的作用。

中医认为疫病乃外感疫疠之气所致，患者外感疫疠之气，“湿、热、毒、瘀”之邪侵犯机体，气机升降失司故而患病。《温疫论》有云：“温疫之为病，非风非寒，非暑非湿，乃天地间别有一种异气所感。”[2]因此，疫病初起时属外感范围。多种具有疏风清热，宣肺解毒功效的中成药如藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）和疏风解毒胶囊（颗粒）等被第七版诊疗方案推荐用于医学观察期的患者[3];清肺排毒汤、化湿败毒方等则被用于确诊及重症患者的治疗，收效甚好。感冒清热颗粒记载于《中华人民共和国药典》[4]，有疏风清热解表之功效，常用于流感的预防和治疗。方中荆芥穗辛香，长于发表散风，为君药;防风、苏叶疏风散寒，薄荷、柴胡疏风散热，葛根解肌退热，生津止渴，为臣药;桔梗、苦杏仁宣肃肺气，化痰止咳，白芷解表散风，通窍止痛，苦地丁清热解毒，芦根清热生津止渴，为佐使药。诸药合用，共奏疏风清热解表的作用。然而感冒清热颗粒对抗疫病作用机制尚不清楚，故对其进行网络药理学分析，探究其治疗COVID-19的物质基础及作用机制。

网络药理学强调网络靶标的研究模式，从整体上探索药物与疾病的相关性，这与复方中药的整体性和系统性不谋而合[5]。本研究首先对感冒清热颗粒中的化合物和相关作用靶蛋白进行检索，随后与COVID-19相关靶点形成交集，构建化合物-靶点网络，分析确定复方中的关键活性成分及关键靶标，并对其靶标蛋白进行功能富集，以期阐释感冒清热颗粒多成分、多靶点和多途径发挥疏风清热解表功效的科学内涵，为其治疗COVID-19的临床应用提供参考，同时为其进一步的临床研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 感冒清热颗粒复方中活性成分和靶标蛋白筛选 采用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）检索感冒清热颗粒中各味中药的化学成分，设定口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%且类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18为筛选条件建立各复方的有效成分数据库并得到相关靶标蛋白。为避免个别认可度较高的有效成分被筛选掉，同时查阅《中华人民共和国药典（2020版）》与国家知识基础设施数据库（CNKI）中相关文献，得到此类成分并合并至TCMSP筛选结果中。从TCMSP下载化合物的靶点信息。

1.2 构建感冒清热颗粒“药材-有效成分-靶点”药理网络 在GeneCards数据库中以“Novel Corona Virus Peumonia”作为关键词进行检索，得到肺炎相关靶点，与感冒清热颗粒中所得有效化合物靶点进行交集，以得到感冒清热颗粒治疗肺炎的潜在作用靶点。将这些潜在作用靶点及其对应成分导入Cytoscape3.7.2软件中进行可视化处理，然后对其进行拓扑分析，以得到各个节点的中心度值（Betweenness Centrality）、亲中心度值（Closeness Centrality）和等级值（Degree）。以Degree值及Betweenness Centrality值≥2倍中位数且Closeness Centrality值≥1倍中位数为条件，筛选出感冒清热颗粒作用于新冠病毒肺炎相关靶点的关键化学成分和主要作用靶点。

1.3 蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建 将1.2得到的交集靶点录入STRING网站，限定物种为“Homo Sapiens”，得到蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的相关数据再导入Cytoscape对其进行可视化。使用Cytoscape的MCODE功能对PPI网络进行模块分析，设定K-core值>4。

1.4 基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路分析 通过DAVID网站对得到的交集靶点进行GO富集分析和KEGG信号通路富集分析，输入潜在作用靶点并限制物种为人，得到的分析结果以P<0.05为指标进行筛选。使用R语言对的结果进行可视化处理，分析得到复方治疗COVID-19的作用机制。

1.5 关键化合物分子对接研究 以感冒清热颗粒“复方-有效成分-靶点”网络中筛选出的12个关键化合物为配体，以血管紧张转化酶2（ACE2）[23]和SARS-CoV-2 3CL水解酶（Mpro）[24]为目的受体，进行分子对接。从PDB数据库中下载获得ACE2（PDB ID：1r42）和Mpro（PDB ID：6LU7）三维结构的PDB文件后，使用AutoDock软件进行加氢、加电子等操作，保存为PDBQT格式。从PubChem数据库中下载化合物结构sdf文件，采用Chem3D软件将其转化为mol2文件，再将其导入AutoDock 4.2.6中进行配体前处理。将经过前处理的配体和目的靶点导入AutoDock 4.2.6软件进行格点能计算后，进行分子对接，取结合能最小的分子用PyMOL绘制分子对接图。

2 结果

2.1 感冒清热颗粒复方中活性成分和靶标蛋白筛选 符合条件OB≥30%，DL≥0.18的化合物共有143个，另从药典及相关文献中得到每味药物的指标性成分9个，共计152个。其中荆芥穗含有9个，防风含有20个，薄荷含有11个，桔梗含有7个，柴胡含有19个，紫苏叶含有15个，葛根含有5个，苦杏仁含有20个，白芷含有22个，苦地丁含有22个，芦丁含有1个，共得到靶标蛋白293个。

2.2 感冒清热颗粒“药材-有效成分-靶点”药理网络 在GeneCards数据库中检索得到259个COVID-19相关靶点，与感冒清热颗粒中化合物的作用靶点（293个）取交集，共得到59个潜在作用靶点，与之对应有效成分共86个。见图1。

将这些潜在作用靶点导入Cytoscape中构建出“复方-成分-靶点”的药理网络。见图2。其中蓝绿色椭圆形节点代表化学成分，粉色菱形节点代表潜在作用靶点，边代表化学成分与作用靶点之间的关联。结果显示同一化学成分对应多个靶点，同一靶点也对应多个化学成分，充分体现了感冒清热颗粒在防治临床疾病方面多成分多靶点的作用特点。槲皮素（Quercetin）、芦丁（Luteolin）等连接相对较多的COVID-19相关靶点，可能为治疗COVID-19的关键成分;PTGS2、PTGS1、DPP4、F10和NOS2等连接了相对较多的复方中化学成分，可能是复方治疗COVID-19的主要作用靶点。在拓扑分析中也对此进行了验证。对节点的拓扑参数分析按照Degree值及Betweenness Centrality值≥2倍中位数且Closeness Centrality值≥1倍中位数，筛选出了感冒清热颗粒作用于新冠病毒肺炎相关靶点的关键化学成分以及主要作用靶点。筛选后按Degree值排序，排名前5的化学成分分别是Quercetin（槲皮素）、Luteolin（芦丁）、Kaempferol（山柰酚）、Naringenin（柚皮素）、Acacetin（金合欢素），其中槲皮素与芦丁拥有超过20个作用靶点。从化合物-靶点作用的角度分析，这5个化合物可能代表这个组方的大部分疗效。排名前5的作用靶点分别是PTGS2（Prostaglandin G/H synthase 2）、PTGS1（Prostaglandin G/H Synthase 1）、DPP4（Dipeptidyl Peptidase Ⅳ）、F10（Coagulation Factor X）、NOS2（Nitric Oxide Synthase，Inducible），这5个靶点全部连接着超过20个化合物，其中，PTGS2和PTGS1连接超过50个化合物。说明感冒清热颗粒对这些COVID-19相关靶点的调控性是最高的。见表1～2。

2.3 PPI网络的构建 使用STRING网站对关键作用靶点进行分析，限定物种为“Homo Sapiens”，得到PPI的相关数据导入Cytoscape对其进行可视化后。见图3。

其中每个节点的大小代表了其等级值（Degree）高低，颜色由冷到暖代表了中心度值（Betweenness Centrality）由小到大，连线的粗细代表Edge Betweenness，连线的颜色由冷到暖代表Combine-score值由小到大。对PPI网络进行拓扑分析（各拓扑参数≥一倍中位数值）筛选得到的枢纽蛋白分别是TNF（Tumor Necrosis Factor）、TP53（Cellular Tumor Antigen p53）、CASP3（Caspase-3）、PPARG（Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma）、PTGS2（Prostaglandin G/H Synthase 2）、CASP8（Caspase-8）、NOS2（Nitric Oxide Synthase，Inducible）。使用Cytoscape的MCODE功能对PPI网络进行模块分析，K-score值>4的模块。见图4。涉及9个蛋白共有31条连线（score值7.750）。可以看出TNF、TP53、CASP3、PTGS2、PPARG等靶点与其他靶点之间的相互作用较多，说明其影响范围较广，所以当有效成分作用于这些靶点时，其作用效果影响力也将更加广泛。

2.4 GO富集分析与KEGG通路分析 通过DAVID网站对得到的关键作用靶点进行GO富集分析，得到P<0.05的GO条目共计42个，其中包含生物过程（Biological Process，BP）条目33个，细胞组分（Cellular Component，CC）3个，分子功能（Molecular Function，MF）条目6个。KEGG信号通路富集分析得到P<0.05的通路共48条，其中P值排前的包括Apoptosis（细胞凋亡通路）、Pathways in cancer（肿瘤相关通路）、Hepatitis B（乙型肝炎通路）、Small cell lung cancer（小細胞肺癌通路）、Tuberculosis（肺结核通路）、TNF signaling pathway（TNF信号通路）、Toxoplasmosis（弓形体病通路）等。见图5。

2.5 感冒清热颗粒关键成分与2种蛋白的分子对接结果 选取了感冒清热颗粒中综合排名前12的活性化合物及5种临床治疗药物与3CL pro水解酶（PDB ID：6LU7）和ACE2（PDB ID：1r42）分别进行分子对接。见表3。其中每个蛋白对接最好的前2位化合物的对接结果见图6。除此之外，对接结果还显示苦地丁中的二氢血根碱可以跟3CL水解酶形成一个氢键，其他3种最佳对接方法结果均未形成氢键。

3 讨论

通过网络药理学，本研究检索得到感冒清热颗粒中152个化学成分，这些成分可靶向共计293个靶标蛋白，其中与COVID-19相关的靶点有59个，说明感冒清热颗粒可以通过多成分、多靶点的方式治疗COVID-19。通过对化学成分-靶点网络的拓扑分析，筛选得出主要发挥药效作用的化学成分有槲皮素、芦丁、山柰酚、柚皮素、金合欢素、芦荟大黄素、β-谷甾醇、异鼠李素、芒柄花黄素、β-胡萝卜素、二氢血根碱和葛根素等，说明这些化合物可能代表这个组方的大部分疗效，这与部分文献采用网络药理学筛选中成药如藿香正气胶囊，疏风解毒胶囊及清肺排毒汤等临床确有疗效的中药复方得出的核心化合物较为一致[6-8]。感冒清热颗粒方中含11味中药。荆芥穗辛香，长于发表散风，为君药;防风、苏叶疏风散寒，薄荷、柴胡疏风散热，葛根解肌退热，生津止渴，为臣药;桔梗、苦杏仁宣肃肺气，化痰止咳，白芷解表散风，通窍止痛，苦地丁清热解毒，芦根清热生津止渴，为佐使药。诸药合用，共奏疏风清热解表的作用。芦丁、金合欢素等来源于君药荆芥穗和臣药薄荷、佐药桔梗，印证了中医临床用药相须为用的配伍策略增效原理。研究表明，芦丁有抗病毒和抑制醛糖还原酶活性的作用。实验发现，200 mg/kg芦丁的肺指数抑制率27.3%，能够降低流感小鼠的肺指数，具有明显的抗流感病毒的作用[19]。金合欢素具有抗炎抗氧化与抗病毒的作用，能够激活CASP3和PARP通路，诱导细胞凋亡[18]。槲皮素、山柰酚和异鼠李素等来源于柴胡，说明柴胡虽作为臣药，但在抗COVID-19方面有着较为重要的地位。槲皮素具有抗炎抗病毒的作用，可通过减少氧化应激、干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统和下调活性氧介导的下游信号通路等方式，发挥抗氧化、抗肿瘤、抗炎症、抗菌和保护心血管等药理作用[20]。研究表明，在体外用槲皮素处理脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞瘤细胞系细胞炎症模型，发现槲皮素可通过降低炎症介质IL-1、IL-6和IL-10的表达量而达到抗炎症的效果[21]。山柰酚则能够通过抑制冠状病毒3a通道蛋白从而抑制病毒的释放[22]。11个主要药效作用成分分别来源于方中9味中药，从微观方面体现出中药复方中诸药配合从调控细胞凋亡、抗炎和抗病毒等多种途径发挥COVID-19的作用。

通过PPI网络拓扑分析可知，TNF、TP53、CASP3、PPARG、PTGS2、CASP8和NOS2等靶点在感冒清热颗粒防治COVID-19的相关作用靶点中存在较多的PPI，具有较大的影响力。TNF是由巨噬细胞和T淋巴细胞产生的信号因子，TNF-α可通过活化中性粒细胞及相关炎症介质、影响肺表面活性物质以及肺内皮细胞等机制造成急性肺损伤[9]。半胱氨酸蛋白酶-3（CASP3）是凋亡下游的执行蛋白酶，主要调控细胞的增殖和凋亡，可在细胞线粒体膜损伤时诱导细胞凋亡[10]，还可以显著抑制先天免疫激活，抑制其表达后可维持宿主在病毒感染状态下免疫稳态，防止细胞因子过度产生[11]。而复方中荆芥穗、薄荷、桔梗、紫苏中所含的芦丁，薄荷中的芦荟大黄素，柴胡中的山柰酚和槲皮素便都可以作用于TNF，发挥相应的影响。COVID-19患者体内的强烈免疫反应和细胞因子风暴是导致重症发展的重要因素[12]，以此推测感冒清热颗粒防治COVID-19的路径之一可能通过抑制COVID-19患者体内的炎症介质风暴、过度的免疫反应等发挥作用。TP53在多种肿瘤细胞中高表达，是一种肿瘤抑制靶点，可以抑制细胞的高速增殖[13]。荆芥穗、桔梗和薄荷中的金合欢素、芦丁以及薄荷中的芦荟大黄素，柴胡中的槲皮素也都可作用于TP53。综上分析，感冒清热颗粒治疗COVID-19可能通过调节细胞增殖及凋亡相关靶点以及炎症相关靶点的表达进行。

KEGG分析中得到48条通路，其中包含Apoptosis、Pathways in cancer等与细胞生长凋亡、增殖相关的通路，Small cell lung cancer、TNF signaling pathway等与肺炎相关的通路以及Tuberculosis、Hepatitis B、Toxoplasmosis等与细菌病毒寄生虫外界感染等相关的通路。细胞凋亡通路涉及PIK3CG、CASP3、TNF、BCL2、RELA、BAX、CASP8和TP53等靶点。通过调控调Caspase-3、Caspase-8的表达，降低肺泡Ⅱ型上皮细胞的凋亡率，可以达到保护肺组织，防治肺损伤的作用[14]。结合PPI拓扑分析结果可以看出，感冒清热颗粒在抗COVID-19中涉及的CASP3以及CASP8靶点在PPI中占有较大比重的影响，由此可以推测，感冒清热颗粒可能通过调控细胞凋亡途径来发挥其药效作用。TNF信号通路是炎症相关通路[15]，TNF（肿瘤坏死因子）可促进炎症介质的表达，参与全身炎症反应[16]，亦有抗感染效应，阻止病毒早期蛋白质的合成，进而抑制病毒复制和杀伤病毒感染细胞[17]。小细胞肺癌等通路与肺炎相关，感冒清热颗粒可能通过引发免疫调节与抑制炎症反应，诱导早期肺炎细胞凋亡的机制发挥治疗COVID-19的作用。

为了进一步合理确证感冒清热颗粒治疗COVID-19的药效物质基础，本研究采用分子对接技术对筛选出的感冒清热颗粒中的12种关键成分进行了验证。在进行分子对接时，一般认为配体与受体结合的构象稳定时能量越低，发生的作用可能性越大。以结合能≤-5.0 kJ/mol作为筛选标准，本研究中的12种成分与3CL pro水解酶以及ACE2的结合能均小于-5.0 kJ/mol，即该类化合物可能直接作用于3CL pro或ACE2，从而阻断病毒增殖和入侵。不仅如此，这12种有效成分：β-胡萝卜素、槲皮素、芦丁、山柰酚、柚皮素、金合欢素、芦荟大黄素、葛根素、异鼠李素、芒柄花黄素、二氢血根碱和β-谷甾醇与Mpro的结合能均高于目前临床使用的阿比多尔、利托那韦、洛匹那韦等药物;同时，这些关键成分与ACE2的结合能也与结合能最高的洛匹那韦（-10.41）相近，说明他们具有较好的抗2019-nCoV病毒及其诱导的COVID-19肺炎的能力。上述所有结论均为基于分子模擬对接得到的结果，其科学合理性仍有待进一步的临床验证。

本研究采用生物信息学手段进行感冒清热颗粒治疗COVID-19的初步预测，初步探究了感冒清热颗粒抗COVID-19的生物学途径，以及其发挥药效的主要药效物质基础，为后续临床前方用药提供了一定的参考。综上研究可以看出感冒清热颗粒能通过槲皮素、芦丁、山柰酚、柚皮素、金合欢素等黄酮类成分，调控细胞凋亡通路、癌症通路、小细胞肺癌通路、TNF信号通路、肺结核通路、乙型肝炎等通路，调节PTGS2、PTGS1、DPP4、F10、NOS2等蛋白的表达，来调控机体细胞生长凋亡、免疫炎症反应治疗COVID-19，为临床研究提供了理论依据，但其结果的准确性仍需要临床进一步验证。

参考文献

[1]蒋荣猛.新型冠状病毒感染相关概念的解读[J].中国感染控制杂志，2020，19（6）：487-491.

[2]吴有性.温疫论[M].北京：人民卫生出版社，1990：120.

[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅，国家中医药管理局办公室.新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）[J].中国医药，2020，15（6）：801-805.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S].北京：中国医药科技出版社，2020：1796.

[5]张华敏，刘思鸿，高宏杰，等.复方中药网络药理学方法研究进展[J].中国医院用药评价与分析，2019，19（10）：1270-1273，1276.

[6]邓燕君，刘博文，贺桢翔，等.基于网络药理学和分子对接法探索藿香正气口服液预防新型冠状病毒肺炎（COVID-19）活性化合物研究[J].中草药，2020，51（5）：1113-1122.

[7]曹灿，崔瑛，楚玉玺，等.基于网络药理学与分子对接方法的疏风解毒胶囊治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的作用机制与活性成分研究[J].中草药，2020，51（9）：2283-2296.

[8]吴昊，王佳琪，杨雨薇，等.基于网络药理学和分子对接技术初步探索“清肺排毒汤”抗新型冠状病毒肺炎作用机制[J].药学学报，2020，55（3）：374-383.

[9]李彬，李淑君.TNF-α和NF-κB在急性肺损伤中的作用机制[J].包头医学院学报，2011，27（2）：120-121.

[10]张静晓，刘晓洁，杨春，等.几种天然产物与CASP3靶点的相互作用机制探索[J].世界科学技术-中医药现代化，2017，19（11）：1824-1828.

[11]Ning X，Wang Y，Jing M，et al.Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS，MAVS，and IRF3[J].Mol Cell， 2019，74（1）：19-31.

[12]Huang C，Wang Y，Li X，et al.Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan，China[J].Lancet，2020，395（10223）：497-506.

[13]Weinberg RA.How TP53（almost）became an oncogene[J]. J Mol Cell Biol，2019，11（7）：531-533.

[14]任潇潇，沈晓红，施荣.中医药对急性肺损伤细胞凋亡通路的研究进展[J].临床急诊杂志，2017，18（9）：710-713.

[15]Tang L，Li Q，Bai J，et al.Severe pneumonia mortality in elderly patients is associated with downregulation of Toll-like receptors 2 and 4 on monocytes[J].Am J Med Sci，2014，347（1）：34-41.

[16]李影，陈镜宇，张玲玲，魏伟.肿瘤坏死因子受体相关因子参与炎症免疫调节的研究进展[J].中国药理学通报，2015，31（9）：1206-1211.

[17]Cheng Y， King NJ， Kesson AM.The role of tumor necrosis factor in modulating responses of murine embryo fibroblasts by flavivirus，West Nile[J].Virology，2004，329（2）：361-370.

[18]马纳，李亚静，范吉平.金合欢素药理研究进展[J].中国现代应用药学，2018，35（10）：1591-1595.

[19]王艳芳，王新华，朱宇同，等.芦丁对甲型流感病毒抑制作用实验研究[J].中医药学刊，2005，23（5）：827.

[20]杨颖，王芸芸，蒋琦辰.槲皮素药理作用的研究进展[J].特种经济动植物，2020，23（5）：24-28.

[21]黄敬群，孙文娟，王四旺，等.尿酸钠致急性痛风性关节炎模型大鼠与槲皮素的抗炎作用[J].中国组织工程研究，2012，16（15）：2815-2819.

[22]Schwarz S，Sauter D，Wang K，et al.Kaempferol Derivatives as Antiviral Drugs against the 3a Channel Protein of Coronavirus[J].Planta Medica，2014，80（2-3）：177-182.

[23]Bourgonje AR，Abdulle AE，Timens W，et al.Angiotensin-converting enzyme 2（ACE2），SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019（COVID-19）[J].J Pathol，2020，251（3）：228-248.

[24]Tahir Ul，Qamar M，Alqahtani SM，et al.Structural basis of SARS-CoV-2 3CL pro and anti-COVID-19 drug discovery from medicinal plants[J].J Pharm Anal，2020，10（4）：313-319.

（2020-08-13收稿 責任编辑：魏庆双）