鼻胃插管患者质子泵抑制剂的使用与吸入性肺炎发病的相关性▲

唐蜜蜜 董李晨 杨中保 胡毅翔 张小琴

(1 湖南省长沙市第四医院药学部，长沙市 410000，电子邮箱：757085777@qq.com； 2 湖南省湘潭市中心医院药学部，湘潭市 411000)

鼻胃插管在临床中使用广泛，其应用于神经内、外科中意识障碍、吞咽困难、气道痉挛的患者，能够提高营养支持的治疗效果[1]。鼻胃插管可导致咽部括约肌功能障碍，从而导致贲门功能性闭合不严，引起反酸、食管反流等，需要采用药物治疗[2]。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)能够与H+-K+-ATP酶形成不可逆的二硫键，作用于神经-体液调节胃酸的分泌，产生强大的抑酸作用，应用范围较广，对反酸、消化不良、嗳气及食管反流等具有较好的治疗效果，并能够预防应激性溃疡等疾病的发生[3]。但是PPI在改善胃反流的同时会诱发肺部感染，服用PPI后胃部pH值上调到4左右，导致肠道定植菌群发生改变，降低机体免疫力，诱发肺部感染[4]。已有报道显示，PPI能够抑制肺部H+-K+-ATP酶活性，改变肺部酸碱平衡，降低患者的免疫功能，从而发生肺炎[5]。还有研究报道PPI与肺炎存在相关性，如PPI的使用与社区获得性肺炎的发病相关[6]。吸入性肺炎(aspiration pneumonia，AP)是胃肠道疾病合并的呼吸系统疾病，是指意外吸入酸性物质(如动物脂肪、食物、胃内容物、咽部分泌物以及其他刺激性液体和挥发性碳氢化合物)后引起的化学性肺部炎症，严重者可出现呼吸障碍、呼吸窘迫等症状[7]。AP患者主要表现为发热及呼吸不畅，治疗以减少误吸和控制感染为主。目前关于PPI的使用与AP发生关系的研究还比较少见，本文探讨鼻胃插管患者使用PPI与AP发病的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2020年6月在长沙市第四医院住院置入鼻胃插管的70例患者为研究对象，均为易发生AP患者。纳入标准：(1)年龄18～65岁；(2)临床症状表现为咳喘、肺部啰音，或血液学指标检测显示白细胞水平升高；(3)临床资料齐全。排除标准：(1)入组前5 d内口服过其他PPI药物或抗菌药物；(2)进行肺部外科手术患者；(3)昏迷患者；(4)语言或认知功能障碍者。按照随机数字表法将70例鼻胃插管患者分为对照组和实验组，每组35例。两组患者的性别、年龄、体质指数、合并基础疾病情况、吸烟和饮酒情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者及家属均知晓本研究并同意参加，本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规治疗，包括相应药物干预、营养支持、饮食管理及运动训练。在此基础上，实验组采用PPI进行治疗，即口服泮托拉唑(山东罗欣药物，批号：20184147，规格：40 mg/片)，早餐前服用，40 mg/次，1次/d；或口服奥美拉唑(佛山手心制药，批号：10930087，规格：20 mg/粒)，20～40 mg/次，1次/d。对照组不采用PPI药物治疗。两组患者连续治疗14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 AP发生率：记录两组患者治疗14 d后AP的发生率。AP诊断标准[8]：(1)影像学提示肺间质或实质改变；(2)存在分泌物误吸现象；(3)消化道造影或B超或24 h食道pH值监测或电子支气管镜等提示胃食管反流或经咽喉部直接吸入至呼吸道；(4)排除单纯其他因素引起的肺部病变。

1.3.2 血清胃泌素-17水平的检测：分别于治疗前及治疗后14 d，抽取两组患者肘部外周血3 mL，快速置入无菌离心管抗凝，3 000 r/min离心15 min，取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测血清胃泌素-17的表达水平，试剂盒购自南京建成生物科技有限公司(批号：20190129SE)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者AP发生率的比较 经过14 d的PPI治疗，实验组有15例患者发生AP，发生率为42.86%，对照组中有2例患者发生AP，发生率为5.71%，实验组患者AP发生率高于对照组(χ2=13.130，P<0.001)。

2.2 两组患者血清胃泌素-17水平的比较 治疗前两组患者的血清胃泌素-17水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血清胃泌素-17水平均高于治疗前且实验组高于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3 鼻胃插管患者发生AP的单因素分析 鼻胃插管患者发生AP与患者的血清胃泌素-17水平及服用PPI情况相关(P<0.05)，与年龄、性别、体质指数、合并基础疾病情况、吸烟情况、饮酒情况无关(P>0.05)，见表3。

表2 两组患者血清胃泌素-17水平的比较(x±s，ng/L)

表3 鼻胃插管患者发生AP的单因素分析

2.4 鼻胃插管患者发生AP的多因素分析 以是否发生AP为因变量(未发生=0，发生=1)，将单因素分析中有统计学意义的因素(血清胃泌素-17水平、使用PPI情况)为自变量(胃泌素-17<75 ng/L=0，胃泌素-17≥75 ng/L=1；未使用PPI=0，使用PPI=1情况)，进行多因素二分类Logistic回归分析。结果显示，使用PPI是鼻胃插管患者并发AP的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 鼻胃插管患者发生AP的多因素分析

3 讨 论

PPI能够与H+-K+-ATP酶形成不可逆的二硫键，作用于神经-体液调节胃酸分泌的共同环节，产生强大的抑酸作用，临床常用于治疗消化性溃疡病、胃食管反流病，预防应激性溃疡等[9]。目前，临床常见的PPI类药物有奥美拉唑、兰索拉唑及泮托拉唑等，服用PPI后3～5 d其抑制胃酸分泌的能力会不断累加。PPI抗胃酸分泌的同时，由其引起的并发症的发生风险也在增加，已有研究证实使用PPI的患者更容易罹患肺炎[10]。

本研究结果显示，实验组患者服用PPI类药物14 d后AP的发生率高于对照组(P<0.05)，说明采用PPI类药物治疗会增加AP的发生风险。绝大多数病原体在酸性环境下的生存率较低，因此酸性环境在消化系统中具有抗病原菌作用，PPI类药物抑制胃酸的分泌的特点会增加机体感染病原菌的风险。鼻胃插管患者采用PPI类药物治疗后胃部pH值升高，大量病原菌会随着胃液反流定植于肺部，从而诱发AP。而另一方面，H+-K+-ATP酶在呼吸道如喉咽部及肺内腺体中也有表达，使用PPI时抑制了呼吸道内H+-K+-ATP酶的活性，导致呼吸道环境pH发生改变，降低了机体的免疫力和肺部抗病原菌的能力，从而诱导AP发生[11]。Ozen等[12]的研究结果显示，口服PPI可有效预防胃肠道出血，同时也可增加慢性胃炎患者罹患肺炎的风险。Othman等[13]对1 000名使用PPI的患者进行调查，Cox回归分析结果显示，使用PPI的患者患AP的风险比对照组高1.67倍，提示PPI的使用可导致AP患病风险增加。

胃泌素主要由胃窦细胞产生，是机体消化过程中的一种重要激素，具有增加胃肠蠕动、减少胃部排空等作用[14]。服用PPI类药物后能够降低胃窦G细胞的抗酸能力，从而导致胃泌素水平持续升高。口服奥美拉唑后，胃部pH值升高，在促进病原菌增殖的同时会释放大量的胃泌素，增加高胃泌素血症的发生风险[15]。上述症状出现的机制在于胃壁细胞受到pH值改变的刺激后胃内嗜银细胞的繁殖增加，从而降低病原菌抵抗能力[16]。周烨等[17]的研究中，幽门螺杆菌阳性消化性溃疡患者在口服PPI类药物后出现反酸等症状，延长PPI类药物的使用时间或加大服用剂量，AP感染的概率升高。本研究中，实验组患者经过14 d的PPI类药物治疗后血清胃泌素-17表达水平高于对照组(P<0.05)，说明采用PPI类药物能够增加血清中胃泌素-17的含量。

本文对两组患者的临床资料进行分析发现，鼻胃插管患者发生AP与高龄、合并基础疾病无明显相关(P>0.05)，可能与本研究例数较少有关。流行病学研究显示，AP易发人群以60岁以上为主，高龄人群易产生AP的原因为机体呼吸系统纤毛运动能力降低，加之多数高龄患者免疫能力低下，抗外界病原菌能力较差，从而增加肺部感染的风险[15]。龙云霞等[18]发现，随着年龄的增加，AP的发生率也随之增加。鼻胃插管患者的原发病存在多样性，合并高血压、糖尿病等基础疾病的患者并发AP的概率更高[19]。合并基础疾病的患者存在免疫功能不足，加之反流等症状会导致口腔及咽部病原菌增殖，增加感染AP的风险[20]。因此，对该类患者进行常规治疗的同时，应保持患者口腔卫生及增加肠内或肠外营养支持[21]。此外，使用PPI类药物是导致AP发生的主要危险因素(P<0.05)，这与吴玉枝等[20]的研究结论相似。

胃泌素几乎对整个胃肠道都有作用，它可以促进胃肠道的分泌功能，促进胃窦、胃体、幽门括约肌的收缩和胃肠道的蠕动，同时还能刺激胃黏膜和十二指肠黏膜DNA、RNA和蛋白质的合成。胃泌素-17对整个胃肠道发挥促蠕动作用，有学者研究发现，采用PPI类药物治疗后发生AP患者的血清胃泌素-17水平升高，提示胃泌素-17对AP的发生具有促进作用[22]。Mermelstein等[23]证实PPI的使用能够促进革兰氏阴性菌在胃腔内定植，并逆向性吸入呼吸道从而诱发AP。根据AP相关指南，PPI的使用与AP的发病存在重要关联，因此对于鼻胃插管患者，应降低PPI使用剂量、缩短使用时间，将治疗疗程控制在7 d内，能够降低AP的发生风险。

本文具有一定局限性，如样本量单一，实验方法比较简单，使实验结果可能产生偏差，对于PPI的作用与AP发生之间的关系还需要进一步验证，后期本课题组会加强和其他相关研究单位的合作，增加样本量，细化实验内容，为AP临床研究提供实践依据。

综上所述，PPI的使用是导致鼻胃插管患者发生AP的危险因素。