基于数据挖掘分析方朝晖教授治疗原发性甲状腺功能减退症的用药规律

赵进东 ，余婵娟 ，程若东，3 ，杜雪 ，李金菊，方朝晖，4

（1.安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，安徽合肥 230031；2.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥 230012；3.安徽省中医药科学院糖尿病研究所，安徽合肥 230038；4.新安医学教育部重点实验室，安徽合肥 230038）

方朝晖主任医师为安徽省第一届名中医、江淮名医，安徽省特殊支持人才，国家中医药管理局中医药重点学科中医内分泌学科带头人，从事中西医结合防治内分泌疾病30 余年。甲状腺功能减退症是一种全身性低代谢综合征，本病我国的发病率约为1.0%，其中95%以上是原发性甲状腺功能减退症（简称原发性甲减）[1]，其所表现的易疲劳、怕冷、体重增加、记忆力减退、嗜睡、心动过缓、贫血、便秘、月经过多或闭经、黏液性水肿等，严重影响患者的生存质量。原发性甲减可归属于中医的“瘿病”、“虚劳”等范畴[2]，属本虚标实之证，早期多以肝血不足和肾阴不足证多见，随着疾病的进展，则以肾阳虚和脾阳虚证多见[3]。基于方朝晖主任医师对原发性甲减的治疗具有丰富临床经验[4]，本研究通过数据挖掘方法总结方朝晖主任医师采用中药治疗原发性甲减的用药规律，为今后就临证经验开展大样本临床疗效观察及作用机制探索奠定基础。

1 材料

1.1 资料来源

本研究所选277例原发性甲减肝肾阴虚证病例来源于2019 年1 月至12 月间方朝晖教授采用中药治疗的患者。

1.2 纳入标准

①符合原发性甲减肝肾阴虚证的西医、中医诊断标准[5-7]；②限定年龄最大为70 岁，最小年龄为20岁。③有完整的研究病历，即包括患者姓名、年龄、性别、西医诊断、中医证候诊断、处方中药信息。④随访或复诊时按临床疗效评价指标评估治疗有效。

1.3 排除标准

①有其他病情严重的原发性疾病者；②不能很好坚持服用中药治疗者；③除服用所处方的中药外，未再使用其他中医技术方法治疗者。

2 方法

2.1 建立数据库及规范数据

本研究将中药治疗的原发性甲减肝肾阴虚证患者性别、年龄等基线资料及处方药物名称、剂量等信息录入我院的临床科研一体化系统，经培训的临床医生及工程师提取并核验数据，保证数据的完整性及真实性。由临床医生依据2020年版《中华人民共和国药典》[8]对药物的别名、同类药物进行统一规范化处理。

2.2 数据处理与挖掘

对患者性别、中药处方等信息转化为规范化数据，如性别男，录入“0”，性别女录入“1”。通过SPSS 23.0 进行频数、频率等统计，采用IBM SPSS Modeler 18.0 进行中药间的关联分析，并进一步进行复杂网络图的绘制[9]。

3 结果

3.1 患者临床资料

277 例纳入研究的患者中女257 例（92.8%），男20 例（7.2%）。平均年龄（39.35±10.96）岁，纳入研究的中药处方277张为首诊有效。

3.2 药物使用规律

3.2.1 药物频次分析 中药使用了218 种。其中除作为调和诸药功效的炙甘草外，当归为最常用中药，在处方中出现频次为60.6%。其他中药出现频次超过25.0%者的有21味，见表1。

表1 出现频次超过25.0%的中药频次Table 1 More than 25.0% frequency of traditional Chinese medicine

3.2.2 复杂网络分析 以频次前20味中药挖掘的核心处方中共有8味中药，分别为炙甘草、当归、茯神、合欢花、茯苓、远志、女贞子、生地黄，见图1。

图1 前20味中药挖掘的核心处方Figure 1 Core prescriptions of the top 20 traditional Chinese medicines

3.2.3 关联规则分析 对使用频数≥20 次中药进行关联规则分析，二药关联中设置信度＞70%，支持度＞10%的代表性药物关联有4个，三药关联中设置信度＞80%，支持度＞10%的代表性药物关联有8 个，见表2。

表2 中药药对组合模式Table 2 Combination mode of traditional Chinese medicine

4 讨论

原发性甲减起病隐匿，病程较长，临床表现错综复杂，对于本病的辨证分型尚未达成统一。多数医家认为本病多以脾阳虚、肾阳虚、脾肾阳虚等证型为主，呈现虚象、寒象[10-12]。《重订严氏济生方瘿瘤论治》中曰：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉”。方朝晖教授结合现代生活方式的改变及工作压力较大的现状等，认为原发性甲减的病因病机为多因情志不遂、气郁化火，病久耗伤肝阴、肾阴，导致肝肾阴虚，因虚致损，出现原发性甲减的临床表现。若甚则阴不制阳，虚热内扰，或久病迁延，进一步发展可演变为阴损及阳，导致阴阳俱损。先天禀赋较弱，体质较差之人更容易罹患本病。方朝晖教授认为本病以本“虚”为主，又兼有痰饮、水湿、瘀血等邪实，呈现本虚标实的致病特点。在《灵枢·五音五味篇》中曰：“今妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。”而本研究中所纳入病例男女比例为1∶12.85，提示本病以女性多发，与其气机郁滞、伤阴耗血密切相关。

有关原发性甲减肝肾阴虚证的治疗中医强调辨证施治，以滋养肝肾为主要治则，灵活随症加减。王文萍治疗原发性甲减多以经典名方中的滋补肝肾的六味地黄丸、杞菊地黄丸加减化裁，阴虚证明显者，可续加二至丸[13]。本研究发现出现频次超过40%以上的药物有炙甘草、当归、茯苓、茯神、合欢花、远志、白芍。方中当归味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，具有补血活血、润燥滑肠、调经止痛功效，补中有动，行中有补，攻补兼备，可以缓解肝阴不足所引起的精神抑郁、表情淡漠、便秘、月经不调、皮肤干燥、毛发稀疏、疲乏无力、反应迟钝、贫血等。当归在原发性甲减中的应用是方朝晖教授用药的一个特色。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》中曰：“血不利则为水”，提示若肝阴不足，脉络失养，瘀血阻滞，可导致颜面、眼睑、肢体水肿及心包积液、黏液水肿性巨结肠等。又古代先贤所述，瘀血不去，新血不生，可导致闭经、面色苍白、肌肉乏力，甚者肌肉萎缩、皮肤粗糙脱屑、四肢怕冷等。研究中三药关联的结果显示，红花、桃仁、当归相配的置信度为97.8%，桃仁之甘以缓肝散血，《药品化义》中言红花善通利经脉，为血中气药，能泻而又能补[14]，三药联合应用，加强养阴和血之功效，对于原发性甲减的病证缓解起到积极作用。见肝之病，知肝传脾，使用茯苓、茯神的频率均约为55.2 %，研究中二药关联的结果显示，两种药物相配的置信度为84.3%，通过发挥健脾和胃、渗湿利水、宁心安神的协同作用，从而增强脾主运化和统血的功能，使作为“后天之本”和“气血生化之源”的脾能源源不断的生成气血津液等，可以缓解疲劳、体重增加、嗜睡、厌食、腹胀等。此外，茯神、合欢花、茯苓三药配合使用的置信度为84.8 %，在健脾的同时，合欢花重在疏肝解郁，肝气畅有利于脾功能的健运。

核心处方体现了滋养肝肾，兼疏肝健脾、安神益智等功效。远志苦、辛、温，归心、肾、肺经。《滇南本草》中曰远志可养心血、镇惊、宁心、散痰涎[15]，对于暂时性肌强直、痉挛及心动过缓等可起到调节作用。甲状腺功能减退中有一类型为中枢性甲状腺功能减退症，而脑为元神之府，只有机体的神正常发挥作用，五脏六腑才能发挥其应有的生理功能。研究中茯神、远志、茯苓配伍的置信度为93.5%，旨在通过宁神使机体的精神活动趋于动态平衡，强化神对人体生命活动的调节作用。正如《素问·移精变气论》中言：“得神者昌，失神者亡”，所以要注重调神，神安才能有五脏之五神、五志等精神活动的调达，使脏腑能够更好发挥生理功能。女贞子味甘、苦，性凉，入肝、肾经，具有补肾滋阴，养肝明目的功效。肾藏精，而精能生髓，又“脑为髓之海”，补肾可以改善患者的记忆力减退、反应迟钝、嗜睡等。研究中女贞子与墨旱莲配伍的置信度为74.5%，两者联合使用对于缓解肝肾不足证所表现的眩晕耳鸣、腰膝酸软及阴虚血热的系列表现能起到很好的调节作用。

本研究基于数据挖掘技术及通过与方朝晖教授访谈，初步总结其临床应用中药治疗原发性甲减肝肾阴虚证的用药特点，用药谨守滋养肝肾的治疗原则，兼活血、宁神等，并突出辨病、辨证相结合的治疗思路，力争通过发挥中医药的优势而提高临床疗效。然而，本观察所纳入病例资料有关临床疗效评价的干扰因素较多，且样本量较小，故后期要设计前瞻性研究方案，基于病证结合的研究思路，进一步提升方朝晖教授治疗原发性甲减经验的证据级别，为推广应用提供依据。