注射用心肌肽对PCI 治疗的ST 段抬高型心肌梗死患者心功能的影响

邹宇婷，姜潇思，孙志军，毛琳霜，陈韵岱，钱 赓

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第六医学中心 心血管病医学部，北京 100853；3 南开大学医学院，天津 300071

目前，中国ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI) 发病率和死亡率仍很高[1]。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI) 治疗是目前STEMI 的最有效治疗策略。心力衰竭(heart failure，HF)是STEMI 的常见并发症[2]。PCI 术后出现HF 与冠心病患者的短期和长期死亡率密切相关[3-4]。因此改善PCI 术后STEMI 患者的心功能尤为重要。心肌肽是一种具有生物活性的小分子多肽。已有研究表明，心肌肽对心肌缺血再灌注损伤具有明显的预防和治疗作用，并能减少缺血再灌注后心肌酶的释放和严重的心律失常[5-7]。然而，心肌肽是否能够改善STEMI 患者术后心脏功能的研究尚缺乏依据。鉴于此，本研究的主要目的是评估心肌肽对PCI 治疗的STEMI 患者左心室功能的影响。

对象与方法

1 研究对象 连续募集2014 年7 月-2017 年6月在解放军总医院第一医学中心心血管内科住院且接受直接PCI 治疗的 ≥ 18 岁STEMI 患者。STEMI 被定义为持续30 min 以上的典型症状(胸痛或与急性心力衰竭/无法解释的晕厥相适应的症状)，缺血性胸痛持续大于30 min 且相邻2 个或2 个以上导联ST 段抬高(肢体导联 ≥ 0.1 mV，胸导联 ≥ 0.2 mV)伴或不伴心肌酶水平的升高。本研究符合赫尔辛基宣言，并通过了解放军总医院伦理委员会的论证和批准(伦审第S2019-098-01 号)，所有入选患者或家属均签署知情同意书。纳入标准：1) 年龄 ≥ 18 岁；2) 符合STEMI 的诊断标准；3)STEMI 患者具备直接冠脉介入治疗的指征；4) 病程 ≤ 12 h；5)自愿参加本次临床试验并签署知情同意书。排除标准：1) 心源性休克；2)乳头肌破裂、室间隔破裂或心脏游离壁破裂；3)室颤；4) 近期严重感染，严重肾功能衰竭；5)近期有出血病史或脑卒中病史(半年内)；6)恶性肿瘤；7)对本研究所用药物过敏。

2 方法 单盲设计与分组：心肌肽组和对照组设计为1∶1。当符合条件的患者纳入研究时，给患者分配随机数。因此，患者不知道分组情况。入院后根据随机数随机分配患者接受注射用心肌肽治疗或安慰剂治疗。所有患者均根据中国STEMI指南接受常规治疗。心肌肽组：患者PCI 术中静脉输注注射用心肌肽(大连珍奥药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052173，规格：20 mg/支)3 mg/kg，PCI 术后3 d 内继续静脉输注注射用心肌肽3 mg/(kg·d)；对照组：患者以相同的方式给予0.9%氯化钠注射液安慰剂。

3 样本量估计 本研究的主要疗效指标为左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。本研究设计要求有80%的检验效能发现组间存在左心室射血分数的差异，设Ⅰ类错误概率为5%，按两组样本量相计，预计干预组射血分数较对照组增加4%～ 6%，则每组样本量为150 例。预期脱落率设6%，则每组样本量大约为160 例。本研究总样本量设计为320 例。

4 观察指标 比较两组患者治疗前后心功能指标、脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)指标、6 分钟步行试验距离。心功能指标仪器观测：彩色多普勒超声诊断仪测定LVEF，直接PCI 术后7～30 d 进行超声心动图检查。超声心动图由3 名心脏病专家随机分组进行记录和分析。所有超声心动图研究均使用配有2.5 MHz 多频相控阵换能器的超声心动图系统(GE Vingmed；GE Healthcare)进行。为了确定超声心动图参数的可重复性，由两名独立的观察者对40 名随机选择的患者进行分析。LVEF 观察者间变异性的相关系数分别为0.91 和0.90。脑利钠肽检测：监测所有入选患者在行PCI 治疗前和PCI 术后7 d 的BNP 水平。6 分钟步行试验：PCI 术后1 个月的STEMI 患者进行6 分钟步行试验并采集数据。

5 研究终点及随访 主要研究终点：与安慰剂相比，注射用心肌肽对PCI 治疗的STEMI 患者7～30 d 后的LVEF 的影响。次要研究终点：心肌肽对6 分钟步行试验距离和血清BNP 水平的影响。对患者进行PCI 术后3 个月的随访。随访内容为包括全因死亡、非致死性心肌梗死和急性心力衰竭的再次入院在内的主要不良心血管事件。通过门诊和电话咨询获得随访信息。由专人负责，详细记录患者主要不良心血管事件发生症状、次数等，统一填写随访表格。

6 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件，对计量资料进行正态分布和方差齐性检验，数据以或四分位数间距的中位数Md(IQR)表示，采用独立样本t检验或独立样本秩检验；计数资料间的比较采用χ2检验或Fisher 检验。所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 两组基线资料比较 共有314 例接受PCI 治疗的STEMI 患者入选本研究，失访4 例，最终共纳入310 例患者。与对照组相比，心肌肽组高血压患者比例稍高(P＜0.05)。两组年龄、性别、临床病史、心率、血压、心功能、肌酐等生化指标的差异无统计学意义(P均＞0.05)(表1)。心肌肽组的术前BNP 为478(276，848) pg/mL，对照组的术前BNP 为514(286，1 002) pg/mL(P＞0.05，表1)。两组在他汀类药物、β 受体阻滞剂和抗血小板药物的治疗方面无统计学差异。

表1 两组STEMI 患者基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline information of STEMI patients between the two groups

2 两组血管造影和手术情况 两组患者PCI 术前的TIMI 分级血流、罪犯血管、分叉病变比例和多支血管病变情况相当。与对照组相比，心肌肽组PCI 术后TIMI 血流级别为3 的患者没有显著增加(P均＞0.05)。经皮冠状动脉腔内血管成形术和血栓抽吸术两组间无统计学差异(P＞0.05，表2)。

表2 两组STEMI 患者血管造影和PCI 相关指标比较Tab.2 Comparison of angiographical and PCI related indexes between the two groups

3 两组心功能和主要心血管事件发生率比较 与对照组相比，心肌肽组PCI 治疗后7 d 的BNP 较对照组显著降低(P＜0.01)。表3 和图1 显示，心肌肽组的PCI 术后7～30 d 的LVEF 与对照组相比明显增加(P＜0.01)。心肌肽组在出院后1 个月后的6 分钟步行试验距离明显增加(P＜0.01)。心肌肽组的CK-MB 水平峰值低于对照组，但两组之间无统计学差异(P＞0.05，表3)。

图1 心肌肽组和对照组PCI 治疗后左心室射血分数比较Fig.1 Comparison of left ventricular ejection fraction between the two groups

4 两组不良心血管事件发生率比较 总计11 例患者因发生急性心力衰竭再次住院，心肌肽组例数少于对照组，但差异无统计学意义(4 例vs7 例，P＞0.05，表3)。两组死亡病例差异也无统计学意义(4 例vs5 例，P＞0.05，表3)。在3 个月随访期间，心肌肽组的主要不良心血管事件发生率低于对照组，但差异无统计学意义(8.4%vs10.9%,P＞0.05)。非致死性心肌梗死和卒中的发生率两组亦无统计学差异。

表3 两组STEMI 患者心功能和主要心血管事件发生率比较Tab.3 Cardiac function and adverse cardiac events between the two groups

讨论

PCI 治疗是STEMI 患者的重要再灌注疗法，但即使PCI 成功，也仍有患者发展为HF[2,8]。在STEMI 患者中，直接PCI 术后HF 的发生率仍然很高，1 年内因心衰再住院率仍在4%左右[2]。因此，PCI 术后改善心脏功能非常重要。已有研究表明，达格列净、利拉鲁肽和左西孟旦等药物可改善STEMI 患者的心功能[9-13]。心肌肽素是从乳猪心室肌中提取的具有生物活性的小分子多肽，在缺血-再灌注后心肌脂质过氧化反应加强，丙二醛(malondialdehyde，MDA) 含量增加，心肌肽素可剂量依赖性地降低MDA 含量，提高心肌细胞肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK) 活性，减轻心肌损伤，可在缺血性再灌注中起心脏保护作用[5-7,14-15]。

本研究发现注射用心肌肽可以显著增加PCI 术后STEMI 恢复期的LVEF，并降低急诊PCI 术后血清BNP 水平。此外，注射用心肌肽还可以明显增加患者心梗恢复期的6 分钟步行距离，并减少STEMI 患者PCI 术后急性心力衰竭的发生。本研究由于样本量较小，两组之间因急性心力衰竭而进行的再次住院事件没有显著差异。如果扩大样本量，主要不良心血管事件特别是急性心衰事件的差异可能会更大。尽管本研究结果中主要不良心血管事件没有明显差异，但我们可以通过LVEF 的变化以及6 分钟步行试验来全面评估注射用心肌肽对心脏功能的改善情况。在本研究中，心肌肽组与对照组相比降低了CK-MB 水平的峰值，结果与以前的研究一致。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是单中心、中等样本量的临床试验；其次，本研究随访只持续了3 个月，尚不清楚注射用心肌肽对STEMI 患者心功能的长期影响。未来我们将通过开展多中心大样本的临床研究进一步验证注射用心肌肽可以改善PCI 治疗的STEMI 患者的心功能。

综上，注射用心肌肽可以改善PCI 治疗的STEMI 患者的心功能和心脏运动耐量，可辅助STEMI 患者的PCI 治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

临床试验注册注册机构：ClinicalTrials.gov，注册号：NCT03958422。