达格列净联合胰岛素治疗血糖控制欠佳的糖尿病肾病92例临床观察

黄雯，梁英，姜琪娜

1山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)全科医学科，济南 250014；2山东中医药大学第二附属医院呼吸科

近年来，由于人们生活水平的提高和生活方式的转变，糖尿病的发病率逐年增加[1]。随着病情的进展，糖尿病患者胰岛功能进行性下降，逐渐出现各种慢性并发症，当生活方式干预和应用大量口服降糖药物仍无法良好控制血糖时，需改用胰岛素治疗。糖尿病肾病属于糖尿病慢性微血管并发症之一，严重时可导致终末期肾脏病和肾脏替代治疗，亦是糖尿病患者的重要死亡原因。持续性白蛋白尿和(或)进行性肾小球滤过率下降是评估糖尿病肾病的重要临床指标，目前主要应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗蛋白尿，但效果有限，终末期肾脏病事件的残余风险仍较高[2]。新型降糖药物达格列净在改善血糖的同时，还有一定的肾脏保护作用[3]。达格列净通过阻断近曲小管钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)，减少肾脏重吸收葡萄糖，促进葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖[4]。本研究回顾性分析92例血糖控制欠佳的2型糖尿病肾病患者，以预混胰岛素或强化胰岛素治疗方案为对照，在此基础上加用达格列净，观察两者联合治疗糖尿病肾病的临床疗效，旨在为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年8月—2021年1月山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)全科医学科收治的2型糖尿病患者临床资料，纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准，血糖控制欠佳，糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.5%，②根据2020年版《中国2型糖尿病防治指南》的规定：糖尿病引起的尿白蛋白/肌酐增高(UACR≥30 mg/g)和(或)估算的肾小球滤过率下降[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2) ]持续超过3个月，同时排除其他肾衰竭，即可诊断为糖尿病肾病[5]。所有患者入组前UACR为30～500 mg/g，估算的肾小球滤过率(eGFR)≥60 mL/min。排除1型糖尿病，糖尿病急性并发症，合并重要脏器严重功能不全，ACEI或ARB服药史，精神疾病和泌尿生殖系感染者。共纳入92例患者，按照用药方式不同随机分为对照组42例、达格列净组50例。研究对象均知情同意，本研究经医院伦理委员会批准[LCYJLL2021 (029)]。

1.2 研究方法 患者入院后均接受糖尿病知识教育，生活方式(包括饮食和运动)指导，对照组采用预混胰岛素诺和锐30分别于早餐前、晚餐前皮下注射，胰岛素起始总剂量为0.2～0.4 U/(kg·d)，早、晚餐前各占1/2；或诺和锐三餐前和地特胰岛素睡前皮下注射的强化胰岛素治疗方案，胰岛素起始总剂量为0.4～0.5 U/(kg·d)，总剂量的50%～60%作为餐前用量，每餐各占1/3，余下总剂量为地特胰岛素用量。根据血糖监测结果调整胰岛素用量。诺和锐、诺和锐30和地特胰岛素均是诺和诺德(中国)制药有限公司的产品。达格列净组则在预混胰岛素或胰岛素强化治疗方案的基础上加用达格列净10 mg/d，早餐前口服。胰岛素给药方法与剂量同对照组。随访16周，观察两组的临床效果。

1.3 观察指标 收集基线临床资料包括年龄、性别和糖尿病病程。患者分别于治疗前、治疗16周后抽血化验空腹血糖(FPG)、HbA1c；生化指标：谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、eGFR、甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和小密低密度脂蛋白(ds-LDL)。采用全自动生化分析仪检测上述血液指标。采用罗氏卓越金血糖仪监测三餐后2 h指尖血糖(2 hPG)，记录并计算平均值。连续留取2～3 d的晨尿，采用免疫透射比浊法测定尿白蛋白和尿肌酐，计算UACR。测量患者身高、体质量，计算体质量指数(BMI)，BMI=体质量(kg)/身高(m2)，使用标准水银柱式血压计测量患者晨起前收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，记录最终胰岛素日用量和发生低血糖事件的情况。低血糖事件判断标准：对于接受药物治疗的糖尿病患者，血糖≤3.9 mmol/L时诊断为低血糖， 血糖3.0～3.9 mmol/L定为1级低血糖，血糖低于3.0 mmol/L定为2级低血糖，需要他人帮助治疗的严重事件，伴有意识和(或)躯体改变[7]定为3级低血糖。

2 结果

2.1 两组基线临床资料比较 达格列净组男26例、女24例，对照组男20例、女22例。两组年龄、性别、病程、BMI、血压(包括SBP和DBP)、血生化指标(包括血糖、血脂、肝肾功能)和UACR差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 两组基线临床资料比较

2.2 两组治疗后临床疗效比较 治疗16周后，达格列净组的BMI、2 hPG、HbA1c和胰岛素用量均低于对照组(P均<0.05)；但两组间的SBP、DBP、FPG和LDL比较差异无统计学意义(P均>0.05)。同时，达格列净组的TG、ds-LDL和ds-LDL/LDL低于对照组(P均<0.05)；两组的AST、ALT、BUN、Scr和eGFR比较差异无统计学意义(P均>0.05)；达格列净组UACR低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗后临床疗效比较

2.3 两组治疗前后临床疗效比较 经过16周的治疗，两组FPG、2 hPG、HbA1c均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.01)；与治疗前相比，对照组BMI增加(P<0.01)，而达格列净组BMI降低(P<0.01)。达格列净组的SBP、TG、ds-LDL和ds-LDL/LDL治疗后较治疗前下降(P均<0.05)，而对照组治疗前后SBP、TG、ds-LDL和ds-LDL/LDL比较差异均无统计学意义。两组治疗前后DBP、BUN、Scr和eGFR比较差异无统计学意义(P均>0.05)。达格列净组治疗后UACR较治疗前降低(P<0.01)，而对照组治疗前后UACR比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组治疗过程中不良事件发生率比较 治疗过程中，两组均未发生3级低血糖事件，达格列净组出现4次1级低血糖；1次2级低血糖，对照组出现6次1级低血糖；2次2级低血糖，两组低血糖事件的发生率差异无统计学意义，所有出现低血糖的患者进餐或服糖后，心慌、手抖、出冷汗、恶心等症状均得到缓解。两组未出现泌尿生殖系统感染。

3 讨论

众所周知，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的主要发病机制，随着病程的延长，胰岛β细胞功能进行性衰退。尽管改善生活方式，口服大量降糖药物，糖尿病患者仍无法满意控制血糖时，需换用预混胰岛素或强化胰岛素治疗才能快速、有效地改善病情。但如果胰岛素用量过大会增加糖尿病患者发生低血糖的危险，同时增加体质量，这些与心脑血管并发症密切相关。SGLT2抑制剂可选择性抑制肾脏近曲小管重吸收葡萄糖，增加尿糖的排泄，进而降低升高的血糖水平，并且不依赖于胰岛素的分泌[6]。本研究发现，92例口服降糖药物治疗效果欠佳的糖尿病肾病患者，换用胰岛素治疗方案，随访16周后，FPG、2 hPG和HbA1c均得到明显改善，而且达格列净组的血糖水平优于对照组，全天血糖控制更平稳，可见SGLT2抑制剂具有很好的降血糖效果，对空腹和餐后血糖均有效，并能节省胰岛素的用量，减少血糖的波动。本研究还显示，达格列净组治疗后SBP、DBP较治疗前均下降，尤其是SBP更显著，差异有统计学意义，但对照组治疗前后SBP和DBP比较差异均无统计学意义。目前认为是由于SGLT2抑制剂在促进肾脏排糖的同时，抑制水钠的重吸收，减少血容量，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，改善血管弹性，从而降低了患者的收缩压和舒张压[7]。既往研究发现，SGLT2抑制剂能降低2型糖尿病患者的体质量，以减少脂肪组织特别是内脏脂肪为主[8]。本研究结果显示，与治疗前相比，对照组应用胰岛素治疗后，合成代谢增加，BMI增加；达格列净组BMI和TG于治疗后降低。这主要是由于SGLT2抑制剂介导的尿糖排出增加导致了能量利用从葡萄糖向脂肪转变，同时SGLT2抑制剂降低血胰岛素、升高胰高血糖素，致使外周组织对葡萄糖的利用不足，进而促进脂肪动员和脂肪酸的β氧化，消耗了体内脂肪组织[9-10]；此外，达格列净还能节省胰岛素用量，表明达格列净有利于糖尿病患者控制体质量，降低心血管不良事件的发生风险。LDL根据颗粒大小和密度分为大密度LDL(lb-LDL)和小密度LDL(sd-LDL)。其中sd-LDL是氧化型低密度脂蛋白的底物，比lb-LDL颗粒更容易引起动脉粥样硬化，增加罹患冠心病的危险。本研究中，达格列净组治疗前后LDL比较差异无统计学意义，而ds-LDL、ds-LDL/LDL在治疗后下降，说明SGLT2抑制剂虽然不影响LDL水平，但可以降低ds-LDL及ds-LDL在LDL中的占比，因此达格列净有利于减缓糖尿病患者各靶器官包括肾血管动脉硬化的进展，与之前文献[11-12]报道一致。

长期血糖控制欠佳会导致不同程度的肾脏损害，是终末期肾衰竭的主要病因，严重威胁人们的生活质量与健康[1]，防止和延缓糖尿病患者肾功能持续恶化成为近年来医学界关注的热点。RAAS阻断剂能抑制RAAS，减少尿蛋白，但疗效有限。SGLT2抑制剂是新一代的降糖药物。大型临床试验显示，达格列净除降低血糖外，还具有肾脏保护作用。EMPA-REG OUTCOME研究显示，与安慰剂相比，恩格列净能使肾病发生风险下降39%，进展为大量白蛋白尿的风险减少38%，血肌酐加倍和开始肾脏替代疗法的风险分别下降44%和55%[13]。PERKOVIC等[14]研究发现，卡格列净能降低肾脏复合终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏死亡的复合终点)风险 34%；减少尿白蛋白/肌酐31%，延缓内生肌酐清除率的下降。WIVIOTT等[15]研究证实，达格列净能降低肾脏相关终点进展达47%。目前研究认为，SGLT2抑制剂保护肾脏的直接机制包括以下几方面：①抑制肾脏近曲小管重吸收钠离子，使到达致密斑的钠离子浓度增加，从而影响管球反馈，收缩入球小动脉，降低肾小球滤过率，改善 T2DM早期的高滤过状态；②改善肾小管细胞的炎症和纤维化反应；③改善氧化应激[16]。本研究发现，达格列净组治疗后UACR较治疗前降低，且低于对照组，差异有统计学意义，再次证实达格列净具有肾脏保护作用。在安全性方面，达格列净可不同程度地减少胰岛素的用量，进而降低大量使用胰岛素治疗而导致的低血糖反应，因此达格列净组低血糖发生率低于对照组。在肝功能方面，应用达格列净前、后肝功能指标均无明显改变，因此达格列净与胰岛素联合治疗糖尿病肾病患者安全可靠。