FOS样抗原1在恶性肿瘤中的研究进展

王海波 综述 包珊 审校

海南省人民医院(海南医学院附属海南医院)妇科，海南 海口 570311

恶性肿瘤的恶性进展往往伴随着肿瘤细胞基因表达模式的改变，导致细胞高致瘤性和侵袭性。FOS样抗原1(FOSL1)作为核转录因子，被研究发现广泛参与多种肿瘤进展，并可通过磷酸化或去乙酰化等调控方式参与细胞的增殖转化，且许多参与细胞增殖、分化、恶性转化和细胞侵袭的基因都与FOSL1 相关。此外，FOSL1 还参与肿瘤的治疗耐药，致使化疗或放疗失败。本文主要综述FOSL1的调控方式、增殖转移的生物学作用及在肿瘤治疗耐药中的研究进展。

1 FOSL1的结构特点

FOS 样抗原1 (FOS-like antigen 1，FOSL1)蛋白主要由位于11q13染色体上的FOSL1基因编码的271个氨基酸组成，可与c-FOS、FOSB、FOSL2共同组成核蛋白FOS 家族，FOS 家族又可与Jun 家族成员形成AP-1 二聚体复合物[1-2]。而AP-1 二聚体复合物对细胞的特异性作用取决于其组成结构。例如，由c FOS和Jun B 组成的AP-1 复合物可以参与细胞的增殖和转移[3]，由FOSL1和Jun B 组成的AP-1 复合物可以调控侵袭性滋养细胞的分化[4]。FOSL1 主要通过位于115～168 区域的bZIP 结构域与Jun 家族成员形成AP-1 二聚体复合物，参与调控靶基因的转录作用[5]。另外，FOSL1 对细胞去稳定化具有重要作用，这主要取决于FOSL1 C 末端的“DEST”结构域，而该结构域主要由30～40个氨基酸残基组成。

2 FOSL1的调控方式

FOSL1作为转录因子，受到多种方式的调控。其中，翻译后磷酸化是主要调节方式，FOSL1 常见的磷酸化位点在丝氨酸和苏氨酸残基上，其中以S265 和S252 最为重要。而S265 和S252 的C 端磷酸化，有利于FOSL1 蛋白的稳定[6-7]。此外，T223、T230 和T240也是FOSL1 的磷酸化位点，但对FOSL1 的影响没有S265和S252重要[7]。除了磷酸化，FOSL1还可进行去乙酰化。在HDAC6去乙酰化酶的作用下，IL6/STAT3轴可以使FOSL1 的lys-116 残基去乙酰化，使结肠癌细胞获得干细胞样特性[8]。

FOSL1 可调节多种细胞过程，包括增殖、分化和凋亡，同时也可被多种信号通路激活，激活通常发生在转录和翻译后。FOSL1 的转录激活主要受有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联信号的调控。在哺乳动物中，主要有四种不同的MAPK 信号通路：细胞外信号相关激酶(ERK)-1/2、ERK5、Jun 氨基末端激酶(JNK1/2/3)和p38 MAPK[9]。低表达的ERK-MAPK 主要调控FOSL1 基因的转录，而高表达的ERK-MAPK可使FOSL1 磷酸化，降低其蛋白酶体的依赖性降解，从而增加FRA1 的表达[10]。另外，MicroRNAs 也是调控FOSL1 磷酸化和转录活性的主要信号通路。MicroRNAs 是由22 个核苷酸组成的一类内源性小RNA，可通过调控下游信号因子调节细胞的多种生物学功能。有研究发现，MicroRNAs 可通过FOSL1 的3'-UTR 直接将其自身的种子序列与其部分互补的种子匹配序列结合来调节FOSL1的表达[11]，并参与多种恶性肿瘤的发生发展。有学者利用基因表达芯片分析发现，FOSL1在转染microRNA-130a抑制剂的乳腺癌细胞中显著表达，进一步细胞实验发现，MiR-130a过表达可显著降低浸润性乳腺癌MDA-MB-231 和Hs578T 细胞中FOSL1 的表达水平，并抑制其迁移和侵袭[12]。

3 FOSL1在肿瘤中的研究进展

FOSL1 具有多种生物学功能，最初被发现参与胚胎发育和骨骼的形成[13-14]，随后越来越多的研究发现FOSL1 在肿瘤增殖转移和细胞耐药方面具有重要作用[15-16]。已知上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是肿瘤侵袭和转移的关键因素[17]，而FOSL1 主要通过调控EMT 和基质金属蛋白酶(MMPs)来促进肿瘤的增殖转移，参与肿瘤晚期的发生发展[18-19]。已有多项研究证实，FOSL1在乳腺癌、宫颈癌和结肠癌等多种肿瘤中均存在[20-22]，并在多种靶基因或信号通路的调控下参与癌细胞的增殖和转移，且在耐药癌细胞中呈依赖性状态。

3.1 FOSL1在肿瘤增殖转移中的作用

3.1.1 乳腺癌 作为女性常见恶性肿瘤之的一乳腺癌，在全球女性癌症死亡率中位居第一，严重影响着现代女性的身体健康[23]。有研究发现FOSL1 在乳腺原位导管癌和侵润性导管癌组织均有表达，但FOSL1与乳腺原位导管癌的临床病理变量无关，而与侵润性导管癌的远处转移相关[20]。FOSL1在不同激素受体水平乳腺癌细胞中的表达水平和功能存在一定差异。体外研究发现，与侵袭性较弱的雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞株MCF7 相比，雌激素受体阴性(ER)的高侵袭性乳腺癌细胞株MDA-MB231、BT549和HS578T 的FOSL1 表达水平更高[24]。但是，FOSL1如何依赖于激素受体水平的变化而变化，目前还没有进一步的研究。有学者对FOSL1 的生物学作用进一步研究发现，FOSL1 与乳腺癌的增殖转移密切相关。FOSL1可通过与EMT诱导因子ZEB1的启动子结合，促进乳腺癌细胞的EMT过程[25]。另外，当三阴性乳腺癌细胞间质中的miR-4516 缺失时，FOSL1 可促进细胞的增殖和转移[26]。此外，有研究发现FOSL1还参与了CD137 诱导单核细胞/巨噬细胞向肿瘤微环境迁移并分化为破骨细胞的过程，促进乳腺癌细胞骨转移[27]。

3.1.2 妇科恶性肿瘤 卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，其恶性程度在妇科恶性肿瘤中占居高位。卵巢癌早期多无明显症状，确诊时已是晚期，且易复发转移。那么，特异性早期检测标志物将成为研究的热点。有学者发现，在KRAS 突变大鼠卵巢上皮细胞中FOSL1 表达水平显著升高，沉默其表达，可使细胞的生长能力下降[28]。然而，有研究发现FOSL1并不是卵巢癌的独立危险因素，而是c-FOS，降低c-FOS表达可促进卵巢癌细胞的增殖转移，并降低卵巢癌患者的无进展生存期和总生存期[29]。HEIN 等[30]的体内和体外实验也进一步证实了FOSL1 的表达水平与卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移没有显著关系。宫颈癌是妇科恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的肿瘤，与HPV感染有关。有研究发现，HPV 诱导宫颈癌的形成过程与FOSL1 的下调和c-FOS 上调密切相关[31]。但HPV 如何通过调控FOSL1 的表达影响宫颈癌细胞生物学行为的机制，仍需进一步探索。有研究显示在CD44+的宫颈癌细胞中，FOSL1 可被异常激活，降低宫颈癌细胞的增殖活性[21]，那么，针对CD44+和FOSL1的联合治疗可能为宫颈癌的治疗提供一种新的有希望的方法。子宫内膜癌作为妇科常见恶性肿瘤之一，目前仍未见FOSL1参与子宫内膜癌恶性进展的相关研究报道。那么，对于晚期转移或放化疗后易复发转移的EC患者，研究FOSL1是否在参与子宫内膜癌的发生发展，对于丰富和优化子宫内膜癌的治疗方案将有重要意义。

3.1.3 消化道恶性肿瘤 近年来，结肠癌患者的死亡率居高不下，在世界癌症死亡率中居第二[23]。而居高不下的死亡率与肿瘤远处转移密切相关。已有研究证实，FOSL1 高表达于结肠癌组织中，是结肠癌转移的关键驱动因素，并与无病生存率相关[22]。然而，FOSL1 的转录靶点及促进结肠癌进展的分子途径仍不清楚。通过对FOSL1 转录调控的全基因组分析发现，EMT 相关基因是结肠癌细胞中FOSL1 的主要直接靶点，通过EMT 促进细胞恶性变，并通过介导促癌RAS-ERK 和TGFβ信号通路调控细胞的增殖和转移[32]。另外，有学者通过对FOSL1 单因素分析发现，FOSL1同时也是胃癌总生存率的独立危险因素，在胃癌组织中明显高表达于癌旁组织，并与临床病理分期、淋巴转移和无病生存率息息相关[33]。进一步的研究发现，FOSL1可通过调控CCTN和EZR的表达以及PI3K/Akt和p53信号通路的失活发挥调控细胞增殖和转移的作用[34]。此外，最新研究发现FOSL1的表达受幽门螺杆菌调控，在幽门螺杆菌介导的胃癌细胞侵袭和迁移中发挥重要作用[35]。

3.1.4 肺癌 肺癌在所有癌症患者中占比11.6%，死亡率在世界癌症死亡率中占比18.4%，是世界上发病率和死亡率最高的癌症[23]。已知吸烟、二氧化硅和石棉等都是导致肺癌的高危因素，其中，吸烟对肺癌的影响与FOSL1密切相关。进一步研究发现，吸烟可通过刺激肺上皮细胞MMP-EGFR-ERK/JNK/P38 通路促进FOSL1 的表达，从而促进肺癌的发生发展[36]。此外，FOSL1还可在miR-130a的调控下，增强肺癌细胞的活力和迁移能力[37]。肺癌还与KRAS基因突变有关[38-39]，而KRAS 的突变又与FOSL1 的表达相关。体内实验显示，FOSL1被敲除的小鼠体内，KRAS突变体诱导的肺肿瘤发生率明显降低；体外实验发现，FOSL1 可通过双向调节蛋白和细胞存活基因调控KRAS诱导的肺癌细胞的增殖和转移[40]。那么，FOSL1 可能是KRAS突变肺癌患者的预后指标和潜在治疗靶点。

3.1.5 其他恶性肿瘤 FOSL1 还与脑胶质瘤的强侵袭性相关，FOSL1可在Wnt/catenin信号通路激活下表达上调，诱导脑胶质瘤细胞发生EMT，增强细胞的侵袭性[41]。FOSL1在皮肤和头颈鳞状细胞癌中也具有重要作用。FOSL1可通过CyclinB1激活AKT，促进G2/M 期细胞的进展，进而促进肿瘤细胞的生长，并通过激活JNK/c-Jun通路促进肿瘤转移[42]。另外，在胰腺癌中，FOSL1可在MUC1的激活下与c-jun形成二聚体复合物AP-1，从而调节胰腺癌患者的肿瘤迁移、侵袭和转移[43]。在骨肉瘤中，FOSL1呈高表达，并可通过激活ERK/AP-1 信号通路促进骨肉瘤细胞增殖、侵袭和转移[44]。在肾透明细胞癌中，FOSL1 只与肾透明细胞癌的转移相关，可在ETV4的激活下以PI3K-AKT依赖的方式促进肾透明细胞癌的转移和疾病的进展，与患者的总生存率和无复发生存率密切相关[45]。在鼻咽癌中，远处转移的患者预后特别差，有研究发现，FOSL1可在EGFR-PKM2信号通路的诱导下促进鼻咽癌细胞的转移潜能。那么，FOSL1有可能成为评估鼻咽癌发生远处转移的早期检测标志物[46]。

3.2 FOSL1 在恶性肿瘤中的治疗耐药 较早期的恶性肿瘤，以手术切除病灶为主要治疗手段，患者远期预后往往较好，而发生远处转移或治疗复发的癌症晚期患者，主要在手术治疗的基础上辅助放化疗，而肿瘤多发转移和治疗耐药往往是癌症患者死亡的主要原因。其中，肿瘤耐药主要分为化疗耐药和放疗耐药。已有多项研究证实，FOSL1在肿瘤耐药中起着重要作用。在放疗耐药方面，有研究发现，FOSL1 的高表达与结直肠癌放疗耐药的形成有关，可增强结肠癌细胞对X 射线和C-离子辐射的耐受性[47]。另有研究显示，FOSL1还可增强前列腺癌细胞对γ-射线的抵抗能力[48]。在宫颈癌治疗中，FOSL1主要起增敏作用，可提高抗癌剂姜黄素对宫颈癌放疗的敏感性[49]。在化疗耐药方面，有学者发现FOSL1 还可使阻滞在G2/M期的细胞增多，导致随后细胞周期中的细胞死亡数量减少，降低抗癌药物尼莫司汀对脑胶质瘤细胞的毒性作用[50]。同时，FOSL1还可诱导胶质瘤发生顺铂耐药，使化疗失败[41]。此外，FOSL1在介导EMT促使癌细胞发生转移的同时，也可在Notch3的负性调控下，通过介导EMT，使乳腺癌细胞对阿霉素产生化疗耐药[51]。顺铂作为卵巢癌的常用化疗药物，其耐药也与FOSL1的异常表达有关。近期研究表明，FOSL1可在高水平ROS的刺激下，介导IL-11通过自分泌机制激活JAK2-STAT5信号通路而导致卵巢癌对顺铂产生耐药性[52]。

4 展望

综上所述，除了有争议的卵巢癌外，FOSL1 在多种恶性肿瘤中均表达异常，并在多种调控方式和作用机制调控下促进肿瘤的恶性进展。此外，FOSL1还在肿瘤治疗耐药中具有重要作用，使多种肿瘤产生放射抵抗和化疗耐受，但目前FOSL1如何诱导细胞治疗耐药的机制尚不清楚。那么，针对FOSL1细胞治疗耐药机制的研究和靶向药物的开发，对于治疗晚期或复发转移的癌症患者和逆转肿瘤耐药将有重要价值。