血脂代谢异常与子宫内膜癌的关系研究进展

荐桂丽 任玉环

子宫内膜癌(EC)是一种常见的女性生殖系统的恶性肿瘤，原发于子宫内膜上皮，多见于围绝经期及绝经后老年女性，约占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%[1]；EC是发达国家中最常见的妇科癌症，其发病率和死亡率不断上升；自2008 年EC逐步成为北京、上海市位居首位的女性生殖道恶性肿瘤。EC可能的发病机制是由于长期处于无孕激素拮抗的雌激素的状态下发生子宫内膜增生，进一步发展为不典型增生，最终癌变。而肥胖是EC的危险因素，但EC仅在一部分肥胖女性中发现血脂代谢异常，许多非肥胖女性也有血脂代谢障碍。在肿瘤生长的过程中，细胞增殖需要脂质的生物合成，并且在脂质代谢的过程中会产生生物活性分子，从而起到调控癌细胞转移的信号分子的作用，因此脂质代谢被认为是癌细胞的关键特征之一。而血脂是血浆中的脂肪[包括三酰甘油(triglyceride,TG)和胆固醇等]和类脂(包括磷脂、糖脂等)的总称，参与体内能量代谢、固醇类激素等的合成。广义的血脂异常包括总胆固醇(total cholesterol,TC)和(或)TG水平升高，低高密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)胆固醇血症及载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)异常在内的各种血脂异常。它们参与了EC癌细胞的多个活动过程，包括生长、增殖、凋亡、炎症、运动和膜的稳定等[2]。因此，该文将对TC、TG、LDL和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein，HDL)、ApoA1、ApoB与EC的研究进展做一综述。

1 TC与EC

1.1 TC 胆固醇一种环戊烷多氢菲的衍生物，不仅参与形成细胞膜，使之在细胞的完整性和功能中起关键作用，而且是合成胆汁酸以及甾体激素的原料。最初的研究认为血清TC增高是动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的重要危险因素。而近年来一些研究表明TC在肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要的作用。

1.2 血清TC与EC的关系 血清TC水平与EC患病风险的正相关性结论较为统一，提示血清TC水平可能是EC的危险因素。在一项病例对照研究中发现EC组的TC明显高于子宫内膜正常组、增生组(P<0.05)[3]。Zhang等[4]报道了EC患病风险与TC呈正相关。另一项病例对照研究发现，血清TC水平与EC风险有2倍关联(OR 2.06； 95%CI：1.1～4.0； Ptrend 0.01)，然而在55岁或55岁以上的老年女性中，这种风险关系变为4倍(OR 4.15； 95%CI：1.8～9.7；趋势 0.002)，表明TC对绝经后女性患EC风险的影响更大[5]。但是Lindemann等[6]研究发现对于血清TC与EC的关系，无论是否调整体重指数，都与EC的风险无关。因此可见，血清高TC水平可能对EC有较高的患病风险，有可能成为EC的一个预测因子，但可能还需大样本及考虑其他因素在内后进一步研究两者的相关性。

1.3 血清TC与EC的可能机制 低TC对EC患者有利已得到很多证据的支持。TC和雌激素在生理学上相互联系,TC作为类固醇激素合成的主要原料,可以通过多种代谢途径转化为雌激素。因此，TC浓度的升高可能会通过增加雌激素的合成增加EC的患病风险。绝经前雌激素主要由卵巢产生，循环中雌激素的水平受到严格控制，TC对雌激素水平的影响可能很小。绝经后，脂肪组织是内源性雌激素的主要来源，TC对雌激素生物利用度的相对影响可能更大，绝经后EC患者血清TC水平更高[7]。在TC代谢与EC的关系中，胆固醇氧化的中间产物发挥了重要作用，由甾醇27-羟化酶(sterol 27-hydroxylase,CYP27A1)催化生成的27-羟基胆固醇(27-hydroxycholesterol，27-OHC)是循环中含量较多的氧化固醇之一。27-OHC 被研究证实是一种选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator，SERM)[8],Nelson等[9]检测到27-OHC 可以促进依赖性雌激素受体(estrogen receptor，ER)的小鼠乳腺癌的生长。而EC也是雌激素依赖性肿瘤，因此在EC的进展过程中可能也有一定作用。有关两者的具体机制可能还需要从分子水平进一步探讨。

2 TG与EC

2.1 TG TG是人体内含量最多的脂类，大部分组织均可以利用TG分解产物提供能量，血清高TG水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险密切相关已被人们所熟知，然而近几年人们已经关注了TG与EC等癌症的潜在关联[10]。

2.2 血清TG与EC的关系 高TG水平发生EC的风险可能会升高，结论较统一。Sun等[11]分析TG在EC和子宫内膜异位症以及健康人群的结果表明，EC患者的TG水平高于子宫内膜异位症以及健康人群。一项队列研究表明EC发生的相对风险随血清TG水平的升高而升高[12]。Swanson等[5]分析了256名EC患者和185名对照组的血脂水平，并表明与四分位数最高的女性相比，血清TG最低的女性的EC风险降低了25%。同样Hirasawa等[13]报道EC患者的TG水平均升高。由此可见，血清高TG可能是EC的一个危险因素，及时关注围绝经期或绝经后女性的TG水平，可能会增加EC患者早期诊断的机会。

2.3 血清TG与EC的可能机制 血清TG与EC的作用机制尚不明确，TG可能通过多种途径参与到EC的发生发展中。高TG水平导致性激素结合球蛋白降低,并增加游离睾酮的浓度,从而导致体内有生物活性的雌激素水平升高，最终增加EC的发生风险[14]。升高的TG 水平可以影响肝脏功能，致使血糖升高，促进胰岛素的分泌，胰岛素水平升高可以使胰岛素样生长因子(IGF)活性增强，IGF为促有丝分裂因子，可以促进EC肿瘤细胞的生长和增殖。TG与EC之间关联的另一种解释可能涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)，可以被多不饱和脂肪酸激活，并且可以调节脂质水平以及介导脂质稳态[15]。Seth等[16]在他们的研究中推测，PPAR-α可能通过TG被激活，从而导致癌细胞周期蛋白依赖性激酶1和细胞周期蛋白依赖性激酶4上调，最终导致癌细胞过度表达。

3 LDL与EC

3.1 LDL LDL是体内主要的胆固醇转运蛋白，携带人体血液中约2/3以上的胆固醇。在血浆中以球形颗粒的形式存在,它携带的胆固醇积存在动脉壁上，最终引起动脉硬化。因此LDL被称为“坏的胆固醇”，不仅危害心脑血管，而且近期研究表明还有可能促进肿瘤的发生发展。

3.2 血清LDL与与EC的关系 血清LDL与EC的关系目前结论尚不统一。Zhang等[4]研究报道患EC的风险与LDL呈正相关。有研究结果显示与对照组相比，EC组的LDL水平显著增加[17]。在另一项病例对照研究：与非子宫内膜样腺癌组相比，子宫内膜样腺癌组的血清LDL水平明显较高[18]。而一项较早的小型病例对照研究表明，年龄在55岁以上的女性血清LDL与EC呈负相关[5]。Lindemann等[6,19]报道LDL与EC风险之间无相关性。上述各学者研究结果不一致可能由于纳入病例数较少，或未考虑其他因素例如肥胖、BMI等所致，因此还需要更多的数据进一步研究两者之间的相关性。

3.3 血清LDL与EC的可能机制 目前关于血清LDL与EC的具体机制尚不清楚。LDL导致ROS水平升高进而促进EC的发生发展。ROS诱导促炎因子的分泌，在EC的发展中炎症刺激发挥重要作用,过度的炎性反应可以增加氧化应激，导致细胞和组织损伤,因此LDL在癌症发展过程中有重要作用[20]。ROS可能是LDL的一个重要作用机制。但目前对于LDL在EC中的具体作用机制仍不明确，需更深入的研究证实。

4 HDL与EC

4.1 HDL HDL是由多种脂质和蛋白质组成的脂蛋白，HDL将脂肪分子运出动脉壁，减少巨噬细胞的积累，所以HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。除此之外在肿瘤的发展中发挥抗氧化、抗炎等作用[21]，在肿瘤中可能也具有保护作用。在Muntoni等[22]的研究中，比较了519名患有任何类型恶性实体肿瘤的患者和928名健康对照者，使用多变量分析结果表明，在癌症组中，均存在低HDL的改变，认为HDL可能是在恶性肿瘤中具有诊断意义的生物学标志物。

4.2 血清HDL与EC的关系 目前血清HDL与患EC风险的结论不统一。一项针对130例患者的前瞻性研究观察到年龄校正后的血清HDL与EC风险之间呈现负相关性[23]。郭桂林等[3]的研究结果与上述结论一致。Swanson等[5,19]的两项研究均报告了低HDL对EC有较高的危险性，但在调整了潜在的混杂因素使用多变量分析结果表明，这种相关性在统计学上并不显著。Lindemann等[6]研究血脂代谢与EC风险的相关性，对于血清HDL，无论是否调整体重指数，都与EC的风险无关。可能脂质的代谢受到肿瘤不断发展的影响，或者与BMI、糖尿病、高血压等相关因素有关，有关二者的相关性可能需进一步探讨。

4.3 血清HDL与EC的可能机制 HDL携带许多脂质和蛋白质，具有抑制氧化和炎症的作用[24]。因此提示EC患者体内HDL不足可能会增加氧化和炎性反应，这在EC的发生和发展中起重要作用。体内氧化反应可导致DNA 基因组不稳定、诱发EC的形成，而HDL具有抗氧化的作用，可通过自身所携带的酶类胆固醇和逆转运体对抗细胞膜上LDL引起的氧化损伤，HDL还可能通过蛋白激酶依赖性途径和细胞凋亡对细胞周期进行调节，产生细胞因子发挥抗氧化功能，从而减缓肿瘤的发生发展[25]。此外根据学者研究，炎症在EC的发展中不但可通过调节雌激素发挥作用，而且慢性炎症会促进血管生成，有利于肿瘤细胞的增殖及迁移并产生导致DNA损伤的自由基增加[26]。而HDL具有抗炎性，HDL可降低促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，减少组织损伤，减少巨噬细胞和中性粒细胞的浸润并减缓肿瘤细胞的形成[27]。最后HDL的主要功能是维持细胞内外胆固醇平衡，选择性地将细胞内胆固醇转移到细胞外。低水平的HDL不能有效地将细胞内过剩的胆固醇转移而导致胆固醇聚集在细胞内，此时肿瘤细胞可能会利用细胞内聚集的胆固醇合成细胞膜或合成雌激素，最终可能会促进EC肿瘤细胞的生长与增殖。

5 ApoA1与EC

5.1 ApoA1 ApoA1是1968年首次从人的HDL中分离纯化获取，在Apo A家族中含量最多，是由染色体11q23-q24上的基因编码以及由243个氨基酸残基组成的多肽，分子量为28 300 D，是HDL最主要的结构和功能蛋白，约占HDL成分的70%。ApoA1主要在肝脏肝细胞及小肠系膜细胞中合成，并以游离的形式存在于血液中[28]。ApoA1在人体内主要通过结合细胞表面的三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)，介导胆固醇和磷脂外流，活化卵磷脂胆固醇酰基转移酶从而促进胆固醇逆向转运，进而发挥抗动脉粥样硬化的作用[29]。此外，它还有抑制LDH氧化，抑制单核细胞释放IL-1β、TNF-α等炎性因子的抗炎特性以及调节人体的免疫功能。不仅在心血管疾病中应用广泛，目前国内外研究学者表明ApoA1可能与肿瘤的发生、发展及肿瘤患者的总生存期(overall survival，OS)有关。研究证实，ApoA1与卵巢癌、乳腺、子宫内膜腺癌、鼻咽癌等恶性肿瘤密切相关。

5.2 血清ApoA1与EC的关系 ApoA1在多种恶性肿瘤中有表达。Farias-Eisner等[31]的研究表明，ApoA1联合转铁蛋白和前白蛋白在EC的早期诊断中敏感性为71%，特异性为88%。Huvila等[31]研究结果表明Apo在子宫内膜腺癌患者中呈高表达，并且随着肿瘤分化程度降低，Apo的表达升高。另一项病例对照研究结果显示ApoA1可纳入到EC患者的临床检测指标中。笔者发现关于ApoA1与EC的相关性研究较少，但ApoA1在其他肿瘤中研究较多。一项基础研究发现，在小鼠体内注射人类ApoA1构建小鼠模型，结果显示可以减少小鼠的肿瘤负荷及转移，延长生存时间；然而ApoA1缺少的小鼠，肿瘤生长速度快，其生存时间显著缩短，但再次将ApoA1注入小鼠体内后发现生存时间延长[32]。在一项包括14项研究，涉及9295例患者的mate分析结果表明，低ApoA1水平与较短的OS相关(HR=0.52，95%CI：0.44～0.61)。低ApoA1水平可能是一些恶性肿瘤的不良预后因素，可作为预测恶性肿瘤患者预后的非侵入性标志物[33]。另一项mate分析显示：在恶性肿瘤患者中伴随高HDL、ApoA1水平，患者的OS延长，而ApoA1(HR=0.62,95% CI=0.56～0.68,P<0.01)的关联性比HDL(HR=0.77,95% CI=0.66～0.89,P<0.01)更明显；治疗前高HDL、ApoA1水平，其复发风险均下降32%，两者之间无差异[34]。ApoA1在卵巢癌的诊治中研究较为深入。Tuft Stavnes等[35]研究结果表明ApoA1与卵巢癌患者的患病风险呈负相关，在治疗前高水平的ApoA1是进展期卵巢癌的独立预后因素。还有研究数据显示ApoA1水平在上皮性卵巢癌患者中显著降低，将ApoA1水平列为卵巢癌早期诊断的肿瘤标志物[36]。Sirnio等[37]收集了1 196例非转移性鼻咽癌患者的临床信息并进行随访，利用多因素Cox分析结果表明ApoA1是非转移性鼻咽癌的独立预后指标(HR=1.629，95%CI:1.227～2.163，P=0.001)，并且随着ApoA1水平降低，患者术后的总生存情况逐渐变差。在上述肿瘤患者与正常人相比ApoA1在血清中的表达下调，ApoA1与恶性肿瘤存在一定关系，还需更多大样本在各种恶性肿瘤中研究，观察是否变化一致；也需研究探索ApoA1与EC之间的关系，为EC的早期诊断提供新思路。

5.3 血清ApoA1的致癌机制 ApoA1影响肿瘤发生、生长、转移的机制可能有以下方面：首先发挥抗炎作用：慢性炎症促进肿瘤的发生和发展，炎性因子如TNF-α和IL-6可降低肝细胞合成及分泌ApoA1的速度，ApoA1合成减少又间接导致增加细胞因子的释放，最终促进肿瘤细胞发生发展。其次ApoA1可抑制纤溶系统及血小板聚集：纤维蛋白和血小板在肿瘤的增殖和转移过程中起重要作用，ApoA1与纤维蛋白溶解酶原有着类似的结构，能与其竞争性结合位点，抑制纤维蛋白降解，从而使纤溶系统的激活受到抑制；前列环素2(PGI2)作为前列环素家族中的成员，主要通过结合细胞膜上特异性G蛋白偶联受体，激活腺苷酸环化酶(Adenylate Cyclase,AC)增加cAMP的含量，进而激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，最终抑制血小板聚集，发挥抗血栓形成作用。而ApoA1具有稳定PGI2的特性，当ApoA1水平下降时，PGI2的稳定性降低，其抑制血小板聚集的作用减弱，这与肿瘤细胞的生长和转移息息相关[38]；ApoA1还可能通过阻断血管生成因子1(vascular endothelial growth factor,VEGF1)的基础成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGF)信号通路进而抑制肿瘤生成[39]。ApoA1还可以通过调节细胞膜脂筏中TC的含量影响肿瘤细胞免疫反应发挥抗肿瘤特性；也可以降低基质金属蛋白酶9(MMP-9)的水平和活性，增加肿瘤M1样表型巨噬细胞(TAMs)的积聚，降低肿瘤细胞中巨噬细胞的水平，增加CD8 T细胞的募集，降低肿瘤细胞抗凋亡蛋白survivin的水平从而发挥抗肿瘤作用。但ApoA1与肿瘤的具体机制还需大量实验研究。

6 ApoB与肿瘤

ApoB主要有两种亚型ApoB100和ApoB48，而ApoB100是LDL颗粒中主要的蛋白质成分，是低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)的配体，在LDL的动态平衡中起很重要的作用。ApoB的主要功能是参与LDL的合成和分泌，调节LDL的清除率，并将脂质、胆固醇向组织内运输等。血液中高水平ApoB与动脉粥样硬化的发病率有很强的相关性，而目前少量研究报道ApoB的代谢与恶性肿瘤有关联。在一项比较肝癌患者和健康对照者的研究中发现，治疗前肝癌患者的ApoB水平显著低于对照组，认为ApoB可能是肝癌患者OS的预测指标[40]。Ma等[41]进行了一项术前胃癌患者血脂代谢指标与预后关系的研究，结果表明治疗前ApoB/ApoA1水平是胃癌的一项预后因素，二者比值越高，患者的总生存率越差，ApoB值越高，术后预后越差。一项mate分析显示：治疗前高ApoB水平与恶性肿瘤患者的OS缩短相关(HR=1.13,95% CI=1.02～1.25,P=0.018)[34]。Borgquist等[42]在一项1 151人的研究中结果显示高ApoB水平可能增加肺癌、结直肠癌风险。在肿瘤患者中ApoB高表达可能与合成细胞膜所需的胆固醇增多、肿瘤细胞生长活跃以及一些肿瘤因子可促使LDLR活性升高有关[43]。ApoB与肿瘤的相关性及其与肿瘤发生发展的相关机制研究较少，因此研究的结果较为局限，希望以后有更多的专家学者进一步研究两者的相关性及其作用机制。

7 药物

7.1 他汀类药物 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂，通过阻止HMG-CoA 转变成甲羟戊酸，极大地减少了内源性胆固醇的合成，具有降低胆固醇，抑制血小板聚集和血栓形成,改善内皮功能,增加斑块的稳定性等作用，广泛应用于高脂血症和心血管疾病的治疗。研究发现，他汀类药物除调节血脂作用外，还具有抗增殖、促凋亡、抗侵袭和增强放化疗敏感等抗肿瘤的作用[44]。一些体外研究证实他汀类药物可以通过调节细胞周期蛋白的表达(细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶等)从而阻滞细胞处于G1期或S期[45]，从而抑制肿瘤细胞增殖。Spampanato等[46]研究发现他汀类药物可以选择性地诱导肿瘤细胞的凋亡并且产生凋亡特征如:DNA片段化程度增强。还有研究表明他汀类药物可以抑制甲羟戊酸途径减缓肿瘤细胞的生长，同时抑制异戊烯酸酯化而减少癌细胞的侵袭迁移并阻止肿瘤细胞增殖的必需蛋白(Rho和Ras)的形成[47]。他汀类药物还可增强肿瘤细胞放化疗的敏感性，处于G1末期时的肿瘤细胞对放疗较敏感，他汀类药物可将此细胞阻滞在G1期末，使肿瘤细胞同步放疗敏感期，因此增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性[48]。对于有血脂代谢异常的EC患者来说，可以使用他汀类药物，不仅可以降低TG和TC的水平，他汀类药物具有抑制肿瘤细胞增殖和抗转移作用，因此可能延长患者的生存时间[49]。Feng等[50]发现使用他汀类药物能明显改善EC患者的无进展生存时间，若患高脂血症的EC患者使用他汀类药物还可以显著改善患者的总生存时间。Zhong等[51]研究发现在肿瘤患者的诊断前后使用他汀类药物有助于增加患者的总生存率。另外2个大样本研究表明:与相对未使用他汀类药物的病例相比，服用他汀类药物病例减少了35%～43% 患结直肠癌的风险[52]。Mansourian等[53]研究发现服用他汀类药物可明显降低乳腺癌的死亡风险(OR:0.84,I2=8.58%)和复发风险(OR:0．79，I2=38%)。但也有人认为目前尚且缺乏足够的证据表明他汀可以预防癌症。对于临床中需要使用他汀的患者，不需要过分担心其诱发或加重癌症的风险，但对于没有使用他汀的指征的患者则不必为了预防肿瘤而盲目应用。

7.2 ApoA1模拟肽 ApoA1分子量较大,加工制作起来比较困难，价格昂贵，不便用于疾病的研究和治疗。人类合成并研发出多种ApoA1的模拟肽,如只有18个氨基酸肽段的D-4F,可以促进TC的流出，并减少脂蛋白氧化，具有抗炎及抗氧化功能[54]。在一项将上皮浆液性乳头状腺癌癌细胞注入小鼠体内建卵巢癌小鼠模型的研究结果显示，给试验组卵巢癌小鼠皮下注射或口服ApoA1模拟肽后发现，肿瘤细胞的活力和增殖能力下降，且肿瘤负荷下降，其抗氧化状态得到改善，这可能是由于上调超氧化物歧化酶的表达、降低溶血磷脂酸(lysobisphosphatidic acids，LPA)以及低氧诱导因子-1α的水平实现的[55,56]。一项mate分析显示口服D-4F可降低结肠炎的炎性反应[57]。由此可见Apo A-1模拟肽有希望成为新的抗癌药物应用于临床，但还需大量研究进一步证实其安全性及有效性。

7.3 其他药物 除他汀类药物外，还有例如生育三烯酚和维生素E等，它们是类异戊二烯烃类和甲羟戊酸衍生的代谢产物，也是通过抑制甲羟戊酸通路发挥作用。通过抑制或下调HMG-Co A还原酶活性致使肿瘤细胞的细胞周期发生停滞，抑制肿瘤细胞生长增殖[58]。

综上,血清中TC、TG、LDL、HDL、ApoA1与EC的发生发展密切相关，它们在EC的发生发展中起重要作用，随着对血清TC、TG、LDL、HDL、ApoA1与EC相关性研究的不断深入，具体作用机制有望得到阐明，因此血清TC、TG、HDL、ApoA1的测定可能成为预测EC的生物学标记，为EC的诊断提供新思路，同时为他汀类药物、ApoA1模拟肽应用于临床提供理论依据。