帕金森病伴抑郁的发病机制及治疗进展

范少凯，李炳翰，韩博雅 综述刘斌 审校

华北理工大学附属医院神经内一科，河北唐山063000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，仅次于阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)。PD临床表现主要包括运动迟缓、静止性震颤、肌僵直和姿势步态障碍等运动症状，并且患者还可发生抑郁以及睡眠障碍等临床表现[1]。抑郁也经常作为其常见的临床症状之一，不仅加重了不良情绪，还可能对残疾、认知功能、生活质量等方面有一定的损伤，从而远期死亡率这一指标有所上升。一些研究人员认为抑郁是PD一个表现形式，在PD经典运动症状发生之前就出现了[2]。帕金森病抑郁并不能用一种单一的因素以及机制来进行说明，现在来看该疾病的发生发是多种原因共同作用的成果。要真正探明PD伴抑郁的发病机制，需要更深入的研究。本文就PD伴抑郁的神经解剖、神经递质、炎症及营养因子机制及治疗做一综述。

1 帕金森病伴抑郁的发病情况

帕金森病(PD)是常见的神经退行性疾病，影响着全世界超过1%的老年人。尽管PD主要被定义为运动障碍，但该病患者也会出现一系列非运动症状。抑郁是这些症状中最常见的一种，大约35%的患者都有抑郁症。尽管抑郁是其他疾病的常见症状，而且通常发生在老年人身上，但文献表明，抑郁在PD患者中的发生率高于普通老年人或患有其他慢性和致残性疾病的患者[3]。

2 帕金森病伴抑郁的发病机制

2.1 神经解剖在目前抑郁模型中认为中脑皮层和中脑边缘通路多巴胺能神经元变性能够出现眶额皮层功能障碍，从而影响中缝背核的5-羟色胺(5-HT)神经元；PD相关抑郁与大部分边缘皮层(眶额回和右颞上极)的区域灰质(GM)体积减少有关。抑郁症状的严重程度与这些区域以及其他边缘脑区(颞回内侧、前、中扣带皮层和海马旁回)的GM体积呈负相关。经过沟状束连接眶额和前颞叶皮层的基底节-叶-边缘通路与眶额-基底节-丘脑通路能够于帕金森伴抑郁(depressed Parkinson's disease，DPD)疾病发生发展有关联。该疾病患者与不伴抑郁的PD(non-depressed Parkinson's disease，nDPD)进行比较，前者存在纹状体多巴胺转运体大面积缺失、额叶低灌注和尾状核-额叶环路糖代谢减小的临床表现[4]。在正电子发射断层扫描(PET)研究中，神经成像研究发现代谢降低的额叶、纹状体和边缘区存在特异性的脑改变，磁共振成像(MRI)中灰质体积改变，弥散成像中白质和脑网络受损。使用功能磁共振成像(fMRI)技术，皮质下区域的功能连通性增加，皮质-边缘、皮质网络和大部分杏仁核的功能连通性减少。此外，利用弥散张量成像(DTI)技术，有研究报道了左额叶和深颞叶、双侧前扣带皮质和丘脑区域的收敛纤维的各向异性(FA)降低，同时抑郁的解离模型提示不同皮质区域之间的功能连接受损可能导致抑郁[5]。因此，左侧下额枕束(IFOF)的微观结构损伤不仅影响注意力、记忆和高阶认知功能，而且也解释了右半体发病PD出现抑郁的可能性增加。同样，LOU等[6]发表的一项研究显示，与健康对照组和非PD患者相比，抑郁PD患者左侧背外侧前额叶皮层(dlPFC)和右侧颞上回的功能连续性降低。dlPFC的微观结构不对称与重度抑郁症密切相关，可能是抑郁症的潜在生物标志物。DPD患者多处脑内神经出现了病理学改变，后续研究中可能会有更多发现。

2.2 神经递质以功能磁共振成像(MRI)对PD患者抑郁症的研究发现，静息状态时累及背外侧前额叶皮质和右侧亚膝扣带皮质，在神经递质水平上，PD的抑郁症状与基底神经节(多巴胺)和蓝斑(多巴胺和去甲肾上腺素)的转运体结合减少有关[7]。在PD中，边缘区神经递质信号(多巴胺、去甲肾上腺素、血清素)也出现显著变化，突触前受体结合增加，突触后受体结合减少。

2.2.1 多巴胺神经多巴胺激动剂在PD患者中具有抗抑郁作用，提示多巴胺可能在PD相关抑郁中发挥作用，尽管各种citi-spect研究报道了纹状体多巴胺转运体(DAT)结合减少与PD抑郁相关，但这些结果并不一致[8]。纹状体多巴胺转运体DAT结合的减少可能反映了多巴胺神经元的减少(即多巴胺神经元的减少)，或DAT的代偿性下调，由于多巴胺从突触间隙的缓慢移除，导致突触多巴胺的增加。纹状体多巴胺合成减少与未经治疗的DPD相关。多巴胺受体激动剂可以减轻帕金森病患者的抑郁症状，可以由此推出帕金森病伴抑郁是与多巴胺能系统密切相关的。

2.2.2 胆碱肾上腺能系统通过对Tph敲除小鼠模型的研究发现小鼠血清素神经支配的缺乏导致蓝斑中去甲肾上腺素能神经元数量和去甲肾上腺素水平的减少[9]。此外安非他明通过增加多巴胺水平起作用，但其他神经化学系统也参与其中。分析纹状体对安非他明的反应是研究去甲肾上腺素能和血清素能系统相互作用的有用工具。巯基嘌呤-肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪或血清素能系统的损伤降低了安非他明诱导Fos的运动活动和纹状体表达。这些结果表明去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统在纹状体神经元的活动调节中起重要作用。其他的研究也与此一致，因为他们表明血清素的释放受到由肾上腺素受体介导的去甲肾上腺素能的影响，而哌唑嗪的使用降低了血清素的水平。此外，使用6-OHDA模型的研究显示，去甲肾上腺素和血清素的消耗都有助于PD基底神经节的失调。此外，去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统都调节前额皮质的神经传递，这种传递在一些精神和神经疾病中发生改变[10]。事实上，最广泛使用的抗抑郁药是SSRIs和去甲肾上腺素再吸收抑制剂。一项电生理学研究表明，左旋多巴并没有改变蓝斑的基础神经元活性，但它增强了去甲肾上腺素再摄取抑制剂的反应，降低了SSRI抗抑郁药的效果。目前关于使用抗胆碱酯酶抑制剂加大了乙酰胆碱浓度从而降低患者的抑郁临床表现的证据不充足，至于最新的一项相关数据证实，卡巴拉汀可以一定程度减轻帕金森病的抑郁症状。

2.2.3 5-HT能系统5-HT是在情绪调解中发挥出重要功能的一种神经递质，其神经元胞体来自于中缝核，5-HT在基底节在内的全部脑组织中起作用。外侧缰核(LHb)是一个重要的地区之间的边缘系统和中脑，主要接收来自边缘系统、纤维mPFC基底神经节和它的传出纤维包括DA纤维投射腹侧被盖区和SNc，预计5-纤维内侧中缝核和中缝背核[11]。研究发现，LHb在抑郁状态下过度活跃[12]，由于过量的松果体缰活化，抑制的特征是中隙核的抑制增强和5-羟色胺的释放减少。抑制LHb活动如电解损伤和深部脑刺激可改善抑郁样行为。以上研究提示LHb参与了抑郁症样行为的调节。放射线摄影和原位杂交结果显示，LHb具有中等密度的5-HT4R表达。此外，5-HT4Rs在边缘系统或海马-habenula-entopedunnucleus通路和纹状体-黑质-顶盖通路中均有高表达。这些形态学结果为5-HT4Rs参与抑郁样行为的调节提供了基础。抑郁患者或抑郁模型动物的皮层、纹状体、vHip、杏仁核中5-HT4Rs表达增加。使用氟西汀3周的患者纹状体和杏仁体的5-HT4R密度降低。研究表明，短期给大鼠服用5-HT4R激动剂或长期注射5-HT摄取抑制剂可引起类似的抗抑郁作用。LHb内注射5-HT4R激动剂和拮抗剂对SPT损伤大鼠也有抗抑郁作用。这些结果表明LHb和5-HT4Rs均参与抑郁样行为的调节。2005年有人为了提高胆碱能化合物二异丙基氟磷酸盐(DFP)的敏感性，通过选择性育种从Sprague Dawley大鼠中建立了FSL大鼠品系；FRL大鼠模型的构建有效性反映在与影响神经化学系统(包括5-羟色胺能、多巴胺能和谷氨酰胺能系统)的人类病理的相似性[13]。血清素能神经传递的改变可能导致与帕金森病(PD)相关的非运动特征，如冷漠和抑郁。5-羟色氨酸(5-HTP)是l-色氨酸在血清素产生过程中的中间代谢物。MELONI等[14]研究表明5-HTP治疗帕金森病抑郁症状有临床疗效。到目前为止，关于5-HTP在PD中的应用的研究并不一致。5-羟色胺再摄取抑制剂作为抗抑郁的一线药物，在帕金森病抑郁中需进一步研究明确其机制及效果。

2.3 炎症因子慢性神经炎症是PD的特征之一，可能参与了疾病的开始和进展。尸检研究显示，PD患者的黑质致密部(SNpc)和海马中有小胶质细胞的激活。正电子发射断层扫描(PET)的研究也显示，这类患者的大脑中存在广泛的小胶质细胞激活。促炎介质包括白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1b和干扰素-c(IFN-c)也在PD患者的中脑和脑脊液中增加[15]。在神经毒素6-ohda诱导的PD动物模型中，SNpc的小胶质细胞激活和促炎细胞因子信号通路增加。实验证据表明，PD动物模型中的免疫操作可以改变疾病的易感性和严重程度。强炎性脂多糖(LPS)的脑内给药在很大程度上用于诱发黑质纹状体神经退行性变和稳定自发运动缺陷。氟伏沙明的早期治疗可预防损伤大鼠抑郁样体征和神经元炎症过程的发生。这项研究首次表明，氟伏沙明治疗可以通过调节纹状体小胶质细胞的激活来预防抑郁症相关帕金森病的神经炎症[16]。炎症是一个复杂的过程。炎症的前神经源性和抗神经源性作用可能取决于激活的小胶质细胞、巨噬细胞和/或星形胶质细胞的数量、激活的细胞因子受体以及炎症反应持续的时间。尽管在报道的结果中存在一些不一致，但大多数证据支持激活的小胶质细胞释放几种促炎细胞因子，从而对NSCs/NPCs的增殖和分化产生不利影响。慢性轻度应激小鼠模型表现出抑郁症状，IL-1b水平升高，慢性IL-1b暴露诱发抑郁症状，DCX/BrdU阳性细胞减少。最近的证据表明，慢性肠道炎症通过激活SGZ p21抑制海马神经元的增殖和发育，并与抑郁行为后遗症相关。这些数据表明炎症信号通路参与调节海马神经发生和抑郁症状。慢性非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)和广泛的抗炎药合成地塞米松保护多巴胺能神经元。此外，布洛芬和消炎痛挽救受损的成人海马神经发生[17]。在一大批PD患者中，自我报告的抑郁症状评分与双侧海马的体积负相关，与前扣带皮层的体积正相关[18]。

2.4 神经营养因子脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和PD与抑郁的病理发生发展有一定的联系。PD患者黑质中BDNF浓度有所下降，患者海马和血清也出现了相同的病理症状。RICCI等[19]证实，非抑郁患者(DPD)与健康人群进行比较，DPD患者的血浆中BDNF浓度还是有所减少的，抗抑郁诊治后抑郁患者机体的内该指标可以达到正常标准。虽然这方面的研究十分少，但这些研究对于该疾病的机制与诊治都给予了可靠的依据线索。

2.5 遗传因素通过研究LRRK2-PD较iPD患者的表型发现LRRK2G2019S遗传物质的改变和高的抑郁分数间有一定的联系[20]，并且无症状葡萄糖苷酶(GBA)突变携带人员的抑郁分数更高。在帕金森病患者中，抑郁症和rs78162429与rs1545843的多态性相关[21-22]。

3 帕金森病伴抑郁的治疗

3.1 药物治疗目前的治疗主要涉及抗抑郁药，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药(TCAs)，但对PD患者使用抗抑郁药治疗抑郁症尚无明确共识。事实上，常用的抗抑郁药治疗帕金森病抑郁症的疗效是有争议的[23]。DPD的西医研究取得了一定的成功；然而，还有很长的路要走。小分子化合物l-3-丁基苯酞(L-3-n-butylphthalide，L-NBP)是从南方芹菜和西洋菜种子中分离得到的。NBP已被批准用于缺血性脑血管病的治疗，由于其神经保护作用，2002年被中国国家食品药品监督管理局批准使用。NBP的神经保护作用可能机制包括抗氧化、抗炎和刺激海马神经干细胞的增殖、迁移和分化，被认为是治疗阿尔茨海默病(AD)的潜在药物[24]。最近的一项研究表明，L-NBP可能通过减少氧化应激、抑制神经元凋亡和抑制核因子信号通路在db/db糖尿病小鼠中的作用。此外，最近的研究表明，L-NBP通过减轻氧化应激挽救多巴胺能神经元具有神经保护作用，可能改善PD的症状[25]。

3.2 非药物治疗(1)从系统回顾和荟萃分析可以得出结论认知行为疗法(cognitive behavioural therapy，CBT)对缓解帕金森病患者的抑郁和焦虑是有效的。医务人员可以将认知行为疗法应用到帕金森病患者的日常护理中。但是需要患者没有认知功能以及言语方面的障碍[26]。(2)最新的Meta分析显示高频重复经颅磁刺激治疗(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和低频rTMS对运动均有治疗作用，刺激初级运动皮层(M1)、辅助运动区、背侧前额叶皮层(DLPFC)或M1+DLPFC显示治疗效果；在“开”和“关”状态刺激显示治疗效果，研究显示rTMS对PD患者的运动功能有长期影响。rTMS对PD患者的抑郁有显著的治疗作用。刺激左侧DLPFC对PD患者抑郁有明显疗效，HF-rTMS仅对DLPFC在PD患者中有显著的阳性抗抑郁作用。对于轻度抑郁患者，优先考虑rTMS治疗，治疗不佳时考虑多巴胺能类或抗抑郁药物[27]。(3)电休克治疗(electroconvulsive therapy，ECT)，50多年前，人们就知道ECT对帕金森病的肌肉症状有积极作用。上述治疗失败后可以考虑使用该方法进行诊治，对于DBS诊治后的帕金森抑郁患者使用该方法进行诊治并不适用。

4 小结

抑郁在PD患者中十分的常见，在早于、同时或晚于PD的运动症状都有所表现，虽然关于DPD病因研究并没有十分的深入，但神经解剖结构、递质异常、炎症等都可能和该疾病产生一定的相关性，其机制需要深入的探索研究，才可为今后的诊治提供依据。