多原发肺癌的诊疗研究进展

吴天宇，楚师成，宋云浩，张邵丞 综述 高学军 审校

滨州医学院烟台附属医院胸外科，山东 烟台 264100

研究表明，肺癌有着恶性肿瘤中最高的发病率及死亡率[1]。多原发肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)是指两个或多个原发性肺癌出现在肺的不同部位，且各个癌灶并非肺内转移癌。MARTINI 等[2]在1975 年根据首次将其分为同时性MPLC (sMPLC)及异时性MPLC (mMPLC)。近年来，随着肺癌检查手段的不断增强，肺癌高危患者的筛查逐渐增多，MPLC的检出率也逐渐升高，虽然临床上处理MPLC的能力也相应的得到了提高，但临床上关于MPLC的诊断与治疗并无统一的标准，也存在着许多争议，所以探讨目前MPLC的诊疗研究进展具有重要的临床价值。

1 MPLC的流行病学

有研究表明，患者在诊断出原发肺癌之后，患继发性肺癌的风险有所增加。 在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者中发生另一种肺癌的风险估计为每年1%～2%，而成功治愈的小细胞肺癌(SCLC)患者发生另一种肺癌的风险据报道为每年2%～14%[3-4]。在接受过肺癌初次手术切除的患者中，发生MPLC 的风险为1%～16%。虽然看起来风险不是很高，但这些数据都是在以下事实的基础上计算的：大多数被诊断为原发性肺癌的患者在发展成另一种癌症之前就已经死亡了。所以，当只考虑那些在最初的肺癌诊断后存活超过3 年的患者时，可以观察到他们当中有10%～25%的人会发展成另一种肺癌[5]。国内外在MPLC的发病率的报道上存在较大的不同，国外的发病率为4%～7%[6]，国内报道的发病率比国外低不少，为0.3%～1.2%[7]，这可能与国内外对于MPLC的认识不同以及MPLC容易被误诊为肺癌肺内转移或复发肺癌有一定的关系，另外，国内外对于尸检的接受程度不一样，这也可能是国内发病率较低的原因之一。据PRAVOSUD 等[8]报道，MPLC 在男性中的发病率比女性的发病率要高，这可能男性吸烟比例更高有关。

目前MPLC 病因尚不明确，可能与以下几个因素有一定的关系：①环境因素：例如吸烟、花粉、灰尘等都与肺癌的发生有关，尤其是以吸烟的危害最大。在绝大多数情况下(85%～90%)，肺癌与吸烟相关，这其中包括从不吸烟却被动吸烟的人[9]。此外，在很大比例的情况下，肺癌是在曾经吸烟者身上确诊的，因为发生肺癌的风险在戒烟多年后仍在继续增加[10]。②心理因素：随着社会的发展，心理疾病也逐渐被人重视起来，其会导致人体的免疫力下降，特别是对于那些肺癌的确诊患者，可能会使他们产生恐惧、抑郁等不良情绪，这会增加MPLC 的发病率。③社会因素：国人的平均寿命随着我国医疗水平的发展有了明显的延长，所以癌症的发病率也越来越高；肺癌患者的随访意识不断增强，临床治疗肺癌的水平也不断增高，这就导致肺癌患者的生存时间延长，从而导致了MPLC的发生。④遗传因素；具有恶性肿瘤家族史的肺癌患者发生MPLC 的概率要高于无肿瘤家族史患者。⑤医源性因素：在第一原发肺癌的治疗过程中，有一部分患者要经历放疗或者化疗，使得肿瘤患者的免疫力进一步降低，而放射线及细胞毒药物本身就具有一定的致癌性，这就导致其患第二原发肺癌的几率会有所增大[11]。虽然MPLC 没有明确的病因，但了解其相关的影响因素也会为临床的诊疗提供相应的帮助。

2 MPLC 的诊断标准

MARTINI 和MELAMED 早在1975 年就提出了MPLC的诊断标准：Martini—Melamed标准[2]。其要点如下：(1)sMPLC 的诊断标准是：①不同的病灶相互孤立且相距一定的距离；②不同的病灶组织学类型不同；③若组织学的类型相同时，则不同病灶应在不同的解剖区域中，最低标准是位于不同的肺段，且相同的淋巴引流部位没有转移病灶，诊断时无肺外转移；④不同病灶发现的间隔时间应该小于6个月。(2) mMPLC：①组织学类型不同；②若不同病灶的组织学类型相同时，则无瘤时间间隔至少2 年，或不同的病灶起源于不同的原位癌，或第二原发肺癌在不同肺叶或不同侧肺时，相同的淋巴引流部位没有转移病灶，诊断时无肺外转移。总的来说，病灶的位置、病理类型以及共同淋巴通道均属于多原发肺癌的诊断重点，而且该标准简便，可操作性强，所以在临床上曾得到了广泛的运用。随后ANTAKLI 等[12]次加入了DNA 检测，但受限于当时的医疗水平，没有得到广泛的运用。时间来到21世纪，美国胸科医师协会对MPLC的诊断标准进行了多次修订，在2003年将mMPLC诊断标准中的两次肿瘤间隔时间延长至4 年[13]，2007 年的诊断要点没有明显区别[14]，2013 年ACCP 指南在之前的基础上体提出可以利用肺腺癌组织学亚型帮助诊断[15]。但有研究表明，以上几种诊断标准的结果并没有明显差异[16]。目前临床上运用的指南种类也是比较复杂，但总体上是以2013年的ACCP指南为标准。

然而，ACCP 指南也建议：虽然现在存在着许多MPLC的诊断标准，但均只能作为诊断MPLC的参考，需要综合考虑临床表现及影像学特征才能更好地对MPLC 和肺内转移癌展开鉴别。也就是说，现在MPLC 的诊断并没有统一的金标准，MPLC 需要多学科医师共同参与、综合诊断，如果条件许可的话，术前通过纤维支气管镜或者肺穿刺进行病灶活检可提高MPLC的诊断率。

3 MPLC的鉴别诊断

以往的报道显示，sMPLC患者的5年生存率为0%～44%[17-18]，这一生存数据范围如此之广的原因值得思考：临床诊断为MPLC的患者之中可能包括一些肺内转移癌的患者[19]。所以MPLC的鉴别诊断有着重要的意义。很长一段时间里，临床表现、影像学特征、病理类型是MPLC的主要鉴别方式，但当不同癌灶的病理类型和影像学特征相似时，则很难将其区分开来。近年来，基因突变研究的进展为鉴别MPLC和肺内转移癌提供了分子基础[20-21]。人们可以从MPLC的影像学表现、分子生物学水平展开鉴别。

临床上MPLC与肺内转移癌及复发癌的鉴别诊断大多是通过CT进行的。MPLC的癌灶进展速度较慢，多为孤立圆形结节，可有分叶、毛刺及胸膜凹陷征[22]，可伴支气管狭窄或肺不张，常表现为密度不均的结节共存，这可能与MPLC 各个癌灶生长速度不一致有关。有研究显示：肺部实性结节的直径越大，该结节为恶性的概率也越大[23]。GWENDOLYN等[24]研究表明，发现肺癌首次确诊的直径一般小于30 mm；也有研究表明，癌灶的直径越大，其淋巴结转移概率也随之增加。由于各个患者的癌灶发展情况不同，不同淋巴结的转移概率也会有差异[25]。所以当肺部CT 表现为多发直径＞10 mm 的孤立性结节，且不伴有明显转移征象时，应该考虑诊断为MPLC[26]。肺内转移癌和复发癌的癌灶进展速度较快，常表现为球形阴影，多呈现为周围型肺癌，分叶、毛刺及胸膜凹陷征少见，支气管狭窄及肺不张少见[27]。

虽然目前临床上通常用CT 来鉴别MPLC 与肺转移癌及肺癌复发，但最近的研究表明：正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)在MPLC 的鉴别方面也有着重要的意义。2010 年，DIJKMAN 等[28]对37 例患者进行了一项研究，首次报道了△SUV 值(标准化摄取值之间的差异)可用于诊断MPLC，在这些患者中，第二原发肺癌患者的△SUV值明显高于肺转移癌患者(58%比28%，P＜0.001)。此外，LIU等[29]在2019年的研究表明PET/CT图像上两个独立癌灶的SUVmax比值有助于MPLC与肺转移癌的鉴别。因此，有理由认为使用18F-氟代脱氧葡萄糖PET (18F-FDGPET)获得的图像的SUV值可以用于鉴别MPLC与肺转移癌[30]。

随着分子技术的发展，近年来有人提出从分子水平上鉴别MPLC[31]。由于MPLC和转移癌之间克隆起源的不同，MPLC 的癌灶具有独立的起源，而转移癌起源于原发肿瘤[32]，在分子水平上能发现各癌灶不同的属性，对原发性和转移性肿瘤进行鉴别[33]。IZUMI等[34]通过对42 例MPLC 进行全面的基因检测，包括EGFR、KRAS、ALK等，发现很大一部分患者的病灶在基因学上存在异质性。有研究表明在35%～60%的MPLC 患者中，p53 基因突变可用来明确各病灶的克隆起源是否相同[35]。许多研究表明，MPLC 的鉴别诊断也可以在EGFR突变的基础上进行[36-38]，EGFR突变在肺癌发病机制中是一个常见的早期事件，因此它是一个有用的标记物，无论是单独测定还是与p53一起，都是鉴别肺癌克隆起源的有用标记物，特别是当多个肿瘤具有相似的组织病理学特征时，EGFR 的作用尤其明显[39]。除此之外，杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)也被应用于探索MPLC 病灶的克隆起源[40]，这项分析增强了区分MPLC和转移癌的能力[41]。Murphy 等基于肿瘤DNA 的配对测序(Mate-pair sequencing，MPseq)的研究能够识别出不同肿瘤的基因特点，也被证明了在鉴别MPLC 和转移癌的有效性[42]。但是目前，这些检测方法对医院的整体水平有较高要求，再加上经济条件的影响，在临床上并没有得到广泛运用。

4 MPLC的临床分期

如果按照最新的TNM 分期标准：不同肺段但在同一肺叶的多个癌灶为T3期，不同肺叶但在同侧肺的多个癌灶为T4期，而位于双侧肺叶的多个癌灶则为M1a期[43]。但肺内多发的癌灶考虑为肺内转移癌而不是MPLC 应该是这种分期方法的前提条件。对于MPLC的患者，这种分期方式并不合适，会导致很多人被过度分期，不能进行更积极的手术治疗，只能接受一些保守治疗：如放、化疗，靶向治疗等。这会使MPLC 的预后向着不好的方向发展。对于MPLC 而言,每个不同的癌灶都应该在TNM分期系统内进行单独分期并进行单独的描述，并以最晚期的分期作为MPLC 患者的最终分期，最后根据这个分期来指导后续的治疗。

5 MPLC的治疗

目前，MPLC的治疗仍然没有权威性的指南，对临床医师来说仍是一种挑战。根据最新的ACCP治疗指南[16]，sMPLC 和mMPLC 均应行根治性手术切除术。另外，CHEN 等[44]报道sMPLC 的5 年生存率远高于晚期转移性肺癌的生存率，故对于MPLC的治疗应在排除手术禁忌证的条件下尽量争取早期手术以求获得最佳疗效。可以选择的手术方式包括：楔形、肺叶乃至全肺切除术[45]。无论是何种手术方式，术中彻底地清扫淋巴结对提高治愈率、减少肿瘤的复发和转移以及完善分期都具有重要的意义。

对于癌灶位于同侧肺的sMPLC，手术方式的选择如下：(1)肺叶切除术多于同一肺叶的多个癌灶；(2)若癌灶位于不同肺叶，在没有明显手术禁忌证情况下可行同期手术，对较小的癌灶行楔形切除术，对较大癌灶行肺叶切除术，如果多个癌灶都很小，则都可以行楔形切除术。

对于癌灶位于双侧肺的sMPLC 的治疗近年来临床上仍有争议，ZHANG 等[46]的研究提倡避免同期双侧手术治疗sMPLC，但也有研究表明对于肺功能条件较好的年轻患者，同期肺楔形切除手术也是可行的[47]，其术后平均住院时长及并发症的发生率相对于分期手术的患者并没有明显提升[48-49]。因此，对于癌灶位于双侧肺叶的sMPLC 的治疗需要综合考虑癌灶的大小、分布情况、患者肺功能的储备情况等，双侧癌灶较小的患者可行同期双侧肺楔形切除术，但那些双侧癌灶较大的患者，肺楔形切除术不能很好的清除掉肿瘤，而肺叶切除术对患者肺功能的损伤又太大，这个时候分期手术是一种更好的选择。

对于mMPLC 而言，有研究已经证明了外科手术的安全性和有效性[50-51]，但针对第二原发肺癌最佳的手术方式还没有确定。YANG等[52]最近的一项回顾性研究报告显示肺叶切除术是最佳的手术方式，但对于直径＜2 cm 的癌灶，亚肺叶切除术与肺叶切除术具有相同的效果。如果患者有足够的肺功能储备或者癌灶直径＞2 cm，肺叶切除术可以获得良好的长期生存。但是对于肺功能较差或者癌灶直径＜2 cm 的患者，亚肺叶切除术对降低术后并发症的发生、促进患者术后的恢复、改善生存质量都有着重要的意义。

立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)对有明显手术禁忌证或晚期肺癌患者是一种不错的替代治疗方法，MIYAZAKI 等[53]研究显示SBRT 可以降低早期NSCLC 的病死率，SHIRVANI等[54]研究表明，SBRT 和手术对早期NSCLC 的治疗效果相似。对于分期较晚的MPLC患者，术前的新辅助化疗以及术后辅助化疗也是可以选择的方案[55]，但是值得注意的是，对于那些具有不同病理类型的MPLC患者，其化疗标准尚不明确。近年来，随着肺癌基因学研究的发展，靶向治疗逐渐走进了人们的视野，针对EGFR、ALK、KRAS 等基因突变的靶向药物逐渐增多，通过纤维支气管镜或者肺穿刺取得病理标本并进行基因检测，若检测结果提示对某种特定靶向药物敏感，靶向治疗可明显改善患者预后[56]。

6 MPLC的预后

由于现有TNM 分期并不适用于MPLC，可以预见的是TNM 分期并不会影响MPLC 的预后。SONG等[57]研究表明sMPLC 术后的5 年生存率可达45%，明显高于肺内转移癌，较之前Pommier、Mathisen 等的数据[18-19]有了明显的提升，这可能是因为对sMPLC的认识逐渐加深，有一部分早期sMPLC被筛查出来并接受对应的治疗。LV等[58]回顾性研究发现：肿瘤的病理类型、大小以及是否存在淋巴结转移是sMPLC预后的影响因素，其中，淋巴结是否存在转移是影响sMPLC预后的最突出因素[59]。研究表明，mMPLC 患者与sMPLC 患者术后的5 年生存率的差异无统计学意义(P＞0.05)[60-61]，其预后与第二原发肺癌出现时间有关，两个癌灶的时间间隔越长，患者的预后越好[62]，二次手术中，肿瘤是否完全切除对预后有着重要的影响[63]。总的来说，mMPLC 与sMPLC 的预后无明显差异，且都远好于肺癌肺内转移，积极的治疗方式会导致更好的预后[64]。所以，临床医生应该对MPLC 的治疗持有积极的态度，这样也会改善患者的焦虑，使预后向好的方向发展，

7 展望

近年来，随着CT等检测技术的不断发展、肺癌筛查人数的逐渐增多，MPLC 的检出率也逐渐升高。MPLC与肺内转移癌的鉴别诊断对疾病的治疗及预后有着重要的意义。常规的CT、病理等检查方法并不能很好的解决诊断上的困难，PET/CT 的SUV 值以及分子生物学的检查能提供有效的帮助。对于肺功能尚可且无明显手术禁忌证的MPLC患者，手术治疗依旧是首要选择。而失去手术机会的患者也有着化疗、SBRT、靶向治疗等治疗手段。相信随着MPLC研究的展开和深入，一定会有更明确、更规范的治疗指南来指导临床实践，改善MPLC患者的预后。