慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征的临床治疗现状

陈昊 综述 董自强 审校

三峡大学第一临床医学院泌尿外科，湖北 宜昌 443000

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome，CP/CPPS)好发于中青年男性，病史多超过3个月，主要表现为盆腔区域疼痛及尿频、尿痛等下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)[1]。有研究发现，会阴部疼痛不适是CP/CPPS 患者最常见的症状，其次为睾丸、耻骨及阴茎疼痛，部分患者可出现头晕、乏力、记忆力减退、性功能障碍等症状[2]。CP/CPPS发病机理目前仍不完全明确，部分研究人员认为该疾病由多因素(如感染、神经心理因素、免疫紊乱、氧化应激、前列腺内导管返流、盆底肌异常等)引起[3]。慢性前列腺炎患者症状及疗效常通过国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)评分进行评估，NIH-CPSI 总评分包含疼痛，泌尿系统症状和生活质量三部分[4]。目前，基于CP/CPPS 的多因素病因及特异症状，临床医师主要对其进行有共识意见的经验性治疗。

谈到CP/CPPS 治疗，就不得不谈谈UPOINT 系统，临床工作者通过UPOINT 系统按患者症状的不同将这些症状分为泌尿系统症状、心理功能障碍、器官特异性症状、感染、神经功能障碍和盆底肌肉压痛这六大领域，以实现患者个体化和多模式治疗[5]。泌尿科医师针对以上不同领域，有不同的治疗方式，也可采用多模式疗法。多项临床试验已对UPOINT系统进行了有效性验证，并且它在CP/CPPS的治疗中正得到越来越广泛的使用[6]。曾有研究人员前瞻性收集了389 例中国CP/CPPS 患者资料，并将这些患者按症状的不同归类到UPOINT 系统的各个领域，结果表明，UPOINT 阳性区域数量与NIHCPSI 总分密切相关，证明UPOINT 系统对于中国CP/CPPS 患者同样可行[7]。KATTAN 等[8]对100 例患者进行了基于UPOINT 系统的多模式治疗，结果显示84%的患者在治疗后26周时NIHCPSI 评分显著下降(治疗有效定义为NIHCPSI 评分下降6 分或更多)。虽然这种方法还需要进一步的临床研究，但这种方法为临床医师提供了一种新的治疗CP/CPPS方法，以应对临床上更为复杂的情况。

如今，CP/CPPS 的各种治疗方法仍在实践中，包括药物疗法、神经调节疗法、肉毒神经毒素(Botulinum neurotoxin)疗法、冲击波疗法、纳米粒子(Nanoparticles)疗法及未来可能的新型疗法。本文对CP/CPPS 各种治疗方法现状做一综述。

1 药物疗法

在所有CP/CPPS 患者中，仅5%的患者查明细菌来源，尽管如此，仍有很高比例的患者在第一次就诊时就接受抗生素治疗[9]。WANG等[10]为探究左氧氟沙星(Levofloxacin)、特拉唑嗪(Terazosin)及二者联合使用治疗CP/CPPS 患者的疗效，将115 例患者随机分为左氧氟沙星组(n=38)、特拉唑嗪组(n=38)和联合组(n=39)，所有患者均接受6 周治疗，具体用药为左氧氟沙星组口服左氧氟沙星(200 mg，2 次/d)、特拉唑嗪组口服特拉唑嗪(2 mg，每日睡前1 次)、联合组口服以上两种药物；结果，左氧氟沙星组、特拉唑嗪组和联合组NIH-CPSI 评分改善有效率分别为45.1%、22.4%和50.0%；因此，研究者认为左氧氟沙星联合特拉唑嗪6周短期治疗比单用左氧氟沙星、特拉唑嗪更有效。由于口服抗生素无法清除患者精液及前列腺液中的病原体，ATTILA 等[11]回顾性分析了77 例慢性前列腺炎患者经直肠直接向前列腺注射抗生素治疗前后NIH-CPSI症状评分情况。每10 mL注射药物含有庆大霉素(Gentamicin) 80 mg、克林霉素(Clindamycin) 150 mg、甲硝唑(Metronidazole) 10 mg、莫西沙星(Moxifloxacin) 3.2 mg、氟康唑(Fluconazole) 2 mg 和阿奇霉素(Azithromycin)50 mg，这些抗生素足以覆盖与慢性前列腺炎相关的所有细菌；此外，注射药物中还加入甲基强的松龙(Methylprednisolone) 50 mg，以激活细胞内休眠的沙眼衣原体网状体，结果，大多数患者症状评分得到40%～60%改善，注射药物次数少于5次的患者症状评分改善程度小于接受10 次及以上次数患者症状评分改善程度，患者在治疗后3 个月随访的疼痛评分结果要好于超过一年或更长时间随访的疼痛评分结果，证明了直接向前列腺注射抗生素治疗慢性前列腺炎是一种可行的治疗方法。

CP/CPPS 患者通常会出现尿频、尿急、排尿踌躇、排尿无力等症状，α-受体阻滞剂(Alpha blockers)可阻断α-肾上腺素能受体，松弛膀胱颈和前列腺平滑肌张力，从而缓解CP/CPPS 患者上述症状[12]。此外，α-受体阻滞剂通过阻断尿路和中枢神经系统中α-1介导的信号传递，可改善周围和中枢神经病变以及尿路神经源性炎症[13-14]。在早期，已有学者证明了与安慰剂相比，每天0.4 mg坦索罗辛(tamsulosin)可显著改善患者NIH-CPSI 评分[12]。MAGISTRO 等[15]做了一项随机双盲多中心研究，将151例患者随机分为4 mg西洛多辛(silodosin)组和安慰剂组，治疗12周后发现，西洛多辛可缓解CP/CPPS 患者不适症状并提高患者生活质量。然而，最近一篇发表在欧洲泌尿学杂志的文章并不推荐α-受体阻滞剂单独作为一线用药，主要是因为已发表数据的异质性，尽管该药物作为多模式疗法的一部分对患者是有益的。

炎症和自身免疫被认为是CP/CPPS 发生发展的重要因素[15]，该综合征的特征是血液和精液中肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1β (IL-1β)会升高，这些细胞因子会上调环氧合酶-2 (COX-2)浓度，从而导致炎症发生发展，因此，抗炎药物也被认为是治疗CP/CPPS 的基本药物[16]。有学者研究了塞来昔布(celecoxib)缓解患者症状的有效性，64例患者被随机均分为两组，一组接受塞来昔布(每天200 mg)治疗，另一组接受安慰剂治疗，6周治疗后，结果，与安慰剂相比，塞来昔布能显著改善患者症状，患者疼痛、生活质量和NIH-CPSI总评分均有改善[17]。非甾体抗炎药的抗炎作用强弱取决于在特定组织中渗透和滞留，之前没有关于非甾体抗炎药治疗CP/CPPS 的指南。最近，YELLEPEDDI等[18]在这种背景下进行了一项研究，比较不同非甾体抗炎药在大鼠前列腺中的穿透能力，实验者让大鼠分别口服塞来昔布、双氯芬酸(Diclofenac)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)各500 mg/kg，用高效液相色谱法(HPLC)测定各种药物在大鼠前列腺组织中的浓度，药代动力学结果表明，塞来昔布曲线下面积(AUC)和平均停留时间(MRT)最高，其次是萘普生、布洛芬和双氯芬酸，表明塞来昔布在前列腺组织中具有最大的生物利用度、渗透性和滞留性，可能是CP/CPPS 患者更好的选择。最近，可透析白细胞提取物(DLE)被研究人员评估为CP/CPPS大鼠模型的有效抗炎药[19]，与安慰剂相比，用DLE 治疗的CP/CPPS 大鼠模型体内炎性浸润减少、血清前列腺素、CD45和促炎细胞因子表达减少且抗炎细胞因子IL-4表达增强，证明DLE 可调节大鼠自身免疫性前列腺炎模型的炎症反应，且没有不良影响。此外，蜂毒的神经毒素(Melittin)在完全弗氏佐剂(CFA)诱发的慢性前列腺炎大鼠模型中也显示出抗炎和镇痛作用[20]。尽管抗炎药物对CP/CPPS 的治疗有一定疗效，但荟萃分析显示出抗炎药物治疗该疾病的局限性，因此，不建议单用抗炎药物治疗CP/CPPS，应采用多种药物联合治疗方案。

研究表明，磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂通过作用于前列腺组织内一氧化氮合酶和PDE-5 来改善患者LUTS[21]，PDE-5 抑制剂通过提高cGMP 水平，使平滑肌松弛，增强对前列腺内反流物的冲洗，从而治疗前列腺炎[22]，因此PDE-5抑制剂可能对CP/CPPS患者有效。HOON等[23]随机将88例CP/CPPS患者分为左氧氟沙星组(500 mg/d) (40例)和左氧氟沙星(500 mg/d)、美洛那非(mirodenafil) (50 mg/d)联合治疗组(48例)；治疗6 周后结果显示，新型PDE-5 抑制剂美洛那非与左氧氟沙星联合使用与单独使用左氧氟沙星患者NIHCPSI评分分别降低7.2分和3.2分，患者IPSS评分和国际勃起功能指数(IIEF)评分均得到显著改善，表明美洛那非可明显缓解CP/CPPS 症状。MAKI 等[24]为研究PDE-5抑制剂对CP/CPPS影响，用三种不同PDE-5抑制剂分别单用治疗骨盆疼痛大鼠模型，三种药物分别为他达拉非(Tadalafil，2～10 mg/kg)、伐地那非(vardenafil，10 mg/kg)、西地那非(sildenafil，30 mg/kg)，结果表明，单用他达拉非可显著抑制该大鼠模型的盆腔疼痛。OKAMOTO 等[25]在一种自身免疫性前列腺炎大鼠模型上研究了他达拉非(2 mg/kg)的抗炎治疗效果，结果发现，他达拉非能抑制大鼠前列腺病变和触觉超敏，提示其抗炎作用可能与PDE-5 抑制剂增强前列腺组织中丰富的NO/cGMP信号有关，然而，他达拉非不能降低患者血浆IgG 浓度，提示他达拉非不能调节患者自身免疫失衡。

最近，有研究者对抗神经生长因子(NGF)的单克隆抗体Tanezumab 进行了研究，将三项针对慢性盆腔疼痛患者的Tanezumab 临床试验进行了汇总分析，结果发现，Tanezumab 的使用对患者疼痛评分方面有所改善，但没有统计学意义，但研究者仍认为Tanezumab可能对CP/ CPPS是一种有效的治疗药物，但需进一步研究[26]。

曾有研究人员进行了一项回顾性研究，比较普瑞巴林(Pregabalin)和加巴喷丁(Gabapentin)两种药物治疗CP/CPPS 的有效性，研究发现使用加巴喷丁患者症状缓解率更高[27]。MAGRI 等[28]在一项对914 例CP/CPPS 患者进行的针对UPOINT表型的药物联合治疗调查中发现，与仅服用α受体阻滞剂塞雷诺阿提取物患者相比，同时服用番茄红素和硒组成的补充剂患者在排尿症状和NIH-CPSI 生活质量评分方面得到更大改善。

抗生素、抗炎药物、α-肾上腺素能受体、PDE-5抑制剂等多种药物可通过不同途径对缓解CP/CPPS 患者症状起一定作用，特别是近年来一些研究也证实了这些药物的功效，且相对于单药治疗，多种药物联合治疗可能会取得更好的疗效。

2 神经调节疗法

神经调节疗法在CP/CPPS 治疗中显示出良好的效果。KESSLER 等[29]在一项随机对照双盲试验中研究了声-电磁(SEM)疗法在难治性CP/CPPS的作用，参与者均已尝试了其他疗法，包括使用抗生素、非甾体抗炎药和α-受体阻滞剂至少6 周，但治疗效果均欠佳。研究者将以上患者随机分为SEM组与对照组，所有患者均使用制造商提供的便携式设备(SEM设备和安慰剂设备均工作正常，且外形无差别)，每天两次在会阴部使用该设备，每次治疗持续10 min，治疗12 周时，SEM 组和安慰剂组在NIH-CPSI 评分上没有显著差异，然而，亚组分析显示，在症状持续时间小于12个月的患者中，SEM组的治疗效果优于对照组。

虽然CP/CPPS确切的作用机制还不完全清楚，但针灸早已作为难治性CP/CPPS 的一种治疗方式。针灸有调节神经作用，研究表明，针灸可增加内源性阿片类物质释放，从而调节交感神经和疼痛通路[30]。SAHIN等[30]做了一项随机假对照试验，将100 例CP/CPPS 患者随机分成针灸组(7个正确穴位)和对照组(与这些穴位相邻的假穴位)，分别进行针灸治疗，分别于治疗前、治疗后6、8、16、24 周进行NIH-CPSI 评分检查，结果，在治疗结束后8周，针灸组中有92%为NIH-CPSI反应者(NIH-CPSI 总得分较基线下降450%)，而对照组中NIH-CPSI 反应者仅为48%，在整个随访期间，两组NIH-CPSI 评分均显著下降，但与对照组相比，针灸组下降幅度更大，这表明针灸治疗可使CP/CPPS 患者NIH-CPSI 总分显著下降。此外，SCHAEFFBR 等[31]做了一项前瞻性随机无盲临床试验，将54 例CP/CPPS患者随机分为药物治疗组和针灸治疗组，药物治疗组每日服用左氧氟沙星500 mg 及布洛芬200 mg，每天两次，共6周；针灸治疗组使用电脉冲发生器在双侧BL32 (Ciliao)和BL33 (Zhongliao)穴位刺激骶神经，每周两次，共7 周，平均随访时间为28 周。结果显示针灸治疗组在改善患者疼痛、泌尿症状、生活质量、NIH-CPSI总分等方面均优于药物治疗组，表明针灸对CP/CPPS 患者是一种安全有效的治疗方法。针对难治性CP/CPPS患者，神经调节疗法可在一定程度上改善患者的不适症状，并且该种治疗方法副作用较少，便于操作。

3 肉毒神经毒素疗法

肉毒神经毒素是由革兰氏阳性肉毒梭菌产生的外毒素，泌尿科医师对于肉毒杆菌神经毒素-A (Botulinum neurotoxin-A，BoNT-A)并不陌生，该毒素可用于如神经源性膀胱过度活动等多种泌尿系统常见疾病，研究表明，在前列腺内注射BoNT-A 可抑制疼痛介质释放并使前列腺萎缩[32]。

有学者曾做过一项前瞻性随机双盲实验，将60例CP/CPPS 患者随机分为BoNT-A 组和生理盐水组，BoNT-A组患者经尿道前列腺内注射BoNT-A，生理盐水组患者经尿道前列腺内注射生理盐水。结果显示，BoNT-A 组在治疗后第1、3、6 个月评估时，NIH-CPSI总分、子量表评分、AUA 症状评分、视觉模拟评分法(VAS)、QoL评分等指标均较基线有显著改善(P＜0.05)，相比之下，生理盐水组各项指标均无明显改善，且与BoNT-A 组的各项指标比较差异有统计学意义。BoNT-A组上述指标中改善最显著的是疼痛评分，其次是VAS 评分，术后仅2 例患者出现轻度一过性肉眼血尿，经保守治疗后血尿消失，证明了经尿道前列腺内注射BoNT-A可减轻患者疼痛，改善患者生活质量，是CP/CPPS患者的一种有效治疗方法[33]。ABDEL-MEGUID等[34]也得到了类似结果，他们做了一项前瞻性对照实验，治疗组接受经尿道前列腺内注射BoNT-A (200 U)，对照组仅接受膀胱镜检查，结果显示，治疗组NIH-CPSI评分相对于对照组得到显著改善，证实了前列腺内注射BoNT-A 能有效安全改善难治性非细菌性CP/CPPS 患者症状，且疼痛症状改善最明显。可以从上述研究结果看出，神经肉毒毒素可以一定程度的改善患者的不适症状，是一种可行的方法。

4 冲击波疗法

MOAYEDNIA 等[35]将40 例CP/CPPS 患者随机分为冲击波治疗组和安慰剂组，治疗后随访24 周，发现两组间NIH-CPSI 总评分及子评分差异无统计学意义。PAJOVIC 等[36]也对体外冲击波疗法有效性进行验证，60例CP/CPPS患者被随机分为单独三联疗法组(由受体阻滞药物、抗炎药物和肌松药物组成)和体外冲击波联合三联疗法组，治疗12 周。在治疗后36 周时进行随访，研究人员发现两组患者NIH-CPSI 评分均有明显改善(两组NIH-CPSI评分变化分别为6.84分和17.4分)，但联合治疗组NIH-CPSI评分改善更明显，此外，联合治疗组患者残余尿量和最大尿流率也得到显著改善。在最新一项双盲随机假对照临床试验中，MYKONIATIS等[37]将CP/CPPS患者随机分为两组，一组患者接受能量流密度为0.1 mJ/mm2的冲击波，另一组患者接受无能量冲击波，所有患者均接受6 次治疗(1 次/周)。在治疗后第4、12和24周评估患者疼痛、排尿、生活质量评分和勃起功能情况，结果发现低强度冲击波疗法(low-intensity shockwave therapy，LIST)是一种安全有效的CP/CPPS治疗方法，不仅可显著改善患者疼痛和生活质量，且几乎无任何副作用，可长期使用。

5 纳米粒子疗法

部分研究人员认为CP/CPPS 发生源于自身免疫原因[38]，这一说法也在实验动物身上得到了验证[39]。自身免疫性疾病是由于控制自身免疫的反应性T细胞和B细胞外周耐受性崩溃所致，在CP/CPPS发展过程中，自身免疫反应诱导T细胞对前列腺组织造成损伤，在CP/CPPS患者中可观察到T细胞、巨噬细胞、粒细胞浸润以及对抗原的抗体反应增强[40]，CP/CPPS 患者免疫紊乱导致对前列腺特异性抗原自身耐受性丧失，并产生促炎环境[41]。其中最重要的一种前列腺抗原是瞬时受体电位阳离子通道亚家族M 成员8 (TRPM8)，KHAN 等[39]利用此种抗原来建立大鼠CP/CPPS 模型，随后，他们采用TRPM8 疾病相关T2 肽联合PLGA 纳米粒子来治疗自身免疫性前列腺炎大鼠模型[42]，这是改变传统CP/CPPS治疗方法的重要一步，纳米粒子可诱导自身免疫性疾病的免疫耐受，并已用于调节多种疾病的免疫系统[43]。用T2 肽偶联纳米粒子治疗CP/CPPS，可降低CP/CPPS 患者肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和C反应蛋白(CRP)，此外，IL-10的表达会上调，这在诱导免疫耐受中起着至关重要的作用[44]。

应将这种治疗方式进行更深入研究，特别是针对树突状(Treg)细胞的研究，以进一步探索这种治疗的优势，同时将其他前列腺抗原，如前列腺素与可生物降解的NP 或T2+前列腺素结合，未来可能会为CP/CPPS 治疗提供新的思路[45]。

6 未来可能的新型疗法

6.1 带有嵌合受体的树突状细胞如今，针对一些自身免疫性疾病，最先进的治疗方案也不能缓解所有与疾病相关的症状，因此，临床上迫切需要更有效的治疗方法。嵌合受体抗原(CAR)-T细胞疗法就是其中一种，CAR-T 细胞疗法是一种生物学方法，在治疗HIV 和癌症等疾病方面已取得了很大成功[46]。CAR-T细胞在自身免疫性疾病中可定向到免疫细胞，在自身免疫性疾病中介导树突状(Treg)细胞活化、增殖并发挥保护作用，调节T 细胞维持对自身抗原的耐受性，在实验模型中，研究人员发现失去Treg 细胞的抑制可能是自身免疫性前列腺炎发生的关键因素[47]，Treg 细胞可调节外周免疫耐受[48]，在缺乏Treg 细胞的情况下，抗原刺激可诱导效应T 细胞激活、增殖，促使自身反应性T细胞以一种不受抑制的方式推动炎症发生[49]。可在慢性前列腺炎小鼠模型中发现，随着CD4+T 细胞数量的增加，将导致白细胞介素17 (IL17)和干扰素γ (IFNγ)的表达增加，提示Treg 细胞功能和耐受性的丧失是介导炎症发生的关键步骤[50]。已有学者发现带有抗原特异性嵌合受体的Treg 细胞可以抑制效应T细胞，Treg细胞在结肠部位的蓄积，有助于急性结肠炎实验模型的治愈[51]。带有嵌合受体的Treg细胞可以应用到CP/CPPS 小鼠模型中，使带有嵌合受体的Treg 细胞在有炎症的前列腺中聚集，并抑制效应T 细胞，从而达到治愈CP/CPPS的目标。

6.2 基因编辑慢性炎症和免疫耐受性下降是自身免疫性疾病的基本生理机制[42]，在动物模型中，基因治疗已被证明是控制数种自身免疫性疾可靠有效的方法[52]。基因治疗包括引入功能基因、使缺陷基因失活或替换缺陷基因，由此产生治疗性基因维持自身免疫性疾病患者免疫耐受性，并控制致炎细胞因子在自身免疫性疾病中的表达。IHSAN 等[53]最近报道了通过在小鼠基因中加入TRPM8基因的T2表位从而在小鼠模型中诱导产生CP/CPPS，在CP/CPPS 小鼠模型中替换TRPM8 基因，可通过调节促炎细胞因子的表达，提高免疫耐受性，为治疗CP/CPPS 提供一种有前景的技术。

7 总结

CP/CPPS 的治疗是泌尿科领域最具争议与挑战性的问题之一，该病的特点是临床表型多样，病理生理机制不完全清楚，诊断工具不同且主观，治疗方案多样，有效率不高，且有潜在的副作用[15]。因此，临床上迫切需要一种实用、高效、安全的治疗方法。

目前，对于CP/CPPS 患者的治疗，尽管有多种不同的方式，但各种方式都仍需大样本的临床前瞻性对照研究，其中某一治疗方法可能凸显其优越性，伴随着更多的临床对比及报告，各种治疗方式的利弊将会更加明显。虽然以上各种治疗方式存在其优缺点，但这些治疗方式对CP/CPPS患者的治疗提供了不同的思路，期待开展更多的研究来解决这些问题，并规范患者的治疗方案，从而用更好的治疗方式缓解CP/CPPS患者的症状，更好地服务于临床工作。