迷走神经刺激术治疗癫痫的研究进展

高鹏程，张妮娜，汪恩焕，崔志强

1 概述

癫痫是一种以突发性脑神经元异常放电为特征，导致一过性脑功能障碍的慢性疾病，定义为自发性反复发作[1]。癫痫的治疗方法包括药物治疗、外科手术治疗、生酮饮食疗法以及神经调控，最常用的神经调控为迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)。生酮饮食主要用于儿童、青少年药物难治性癫痫。药物治疗可以控制大多数癫痫发作。当药物治疗效果不佳时，采取外科手术和/或VNS疗法。手术切除受限于致痫灶散在或不能精确定位，或致痫灶位于功能区而不能实施[2]。此外，手术并不能治疗所有类型的癫痫[3]。因此，对于药物难治性癫痫，或不能采取外科手术治疗，或外科手术后癫痫仍然控制不理想的患者，可以采用VNS疗法。本文就VNS控制癫痫的机制、手术方式、刺激模式、疗效、安全性、耐受性、并发症、医疗费用、生活质量、癫痫预后预测因素等研究进展进行综述。

2 VNS治疗癫痫的机制

VNS治疗癫痫的机制尚不完全清楚。目前，学者们提出了一些可能的机制。一方面，迷走神经刺激后，可使去甲肾上腺素、5-羟色胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神经递质增多。电刺激迷走神经后，蓝斑活动增强，表现为早期反应蛋白(c-fos)的增加，可能引起边缘环路去甲肾上腺素的释放和中缝背核的激活，从而向间脑和端脑发出弥漫性的5-羟色胺能投射，引起5-羟色胺分泌增多[4]。另外，有研究[5]发现VNS还可提高GABA的分泌，产生抗癫痫的作用。文献[6]报道，VNS治疗后，可以观察到丘脑、海马、杏仁核、小脑下部和扣带皮质的局部血流增多或代谢增加，这一变化得到了神经功能成像的支持。另一方面，在神经电生理学上， Yokoyama等[7]通过分析5名患者术中VNS开关相皮质脑电图背景功率谱中记录的癫痫棘波和电极的数量，结果发现相比于VNS关相，在开相时，出现棘波和电极的数量明显下降。另外，脑电图可以记录到VNS治疗引起的脑皮层电活动去同步化。Bodin等[8]通过评估19例接受慢性迷走神经刺激患者的头皮脑电图同步的信号，发现对迷走神经刺激有疗效的患者脑电图整体同步性比无疗效的患者更低，这与VNS治疗癫痫引起去同步化结果一致。

最后还有研究发现VNS后，边缘系统、脑岛和眶额皮质的活动增加了，这在迷走神经刺激治疗机制中也起着重要作用[9]。还有一种说法是迷走神经刺激治疗难治性癫痫的可能机制是海马和丘脑皮层神经回路的失同步[10]。

3 VNS的手术方式

目前，手术方式主要指侵袭性迷走神经刺激，刺激左侧迷走神经是首选，因为右侧迷走神经支配窦房结，与心脏心房功能密切相关。相反，左侧迷走神经与心室功能有关，它的刺激不会引起心脏反应，如心动过缓[11]。VNS装置由脉冲发生器、导线和刺激电极组成，脉冲发生器植入左侧锁骨皮下，并连接到导线，左侧迷走神经周围放置两个螺旋刺激电极，位于喉返神经的远端[12]。另外一种是经皮迷走神经刺激术(transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS)，即经皮迷走神经耳穴分支刺激。

4 VNS的刺激模式

迷走神经刺激有三种刺激模式。包括基线刺激、磁感应刺激和自动刺激。基线刺激指1天24 h间断地释放规律可控电刺激。磁感应刺激指在基线刺激基础上，由患者或家属使用磁铁划过脉冲发射器，释放磁感应电流来达到治疗目的。自动刺激指最新型号的迷走神经刺激器，通过识别癫痫发作前的心动过速表现，在癫痫发作前，自动产生刺激。文献[13]报道，磁感应刺激的效果要好于基线刺激。

刺激参数开启时间与关闭时间的比率等于占空比。当≤1.1 min，使占空比保持在50 %以下的刺激为快速占空比。Kayyali等[14]回顾性分析了采用迷走神经刺激治疗50例耐药癫痫患者，发现在切换到快速占空比后，患者癫痫发作频率降低的比率由45.5 %到77.3 %。并且切换至快速占空比后77.3 %的患者仍然对迷走神经系统有反应，大部分患者的癫痫发作率得到改善。

5 VNS治疗癫痫后的疗效

5.1 发作频率 许多临床研究已经证实VNS在治疗癫痫方面是安全有效的。且对各个年龄段的人都有疗效，能有效的降低癫痫的发作频率。Gurbani等[15]对35例12岁以下顽固性癫痫患儿连续治疗2年，发现在0.5年、1年2年的治疗中，有51.4 %、51.4 %、60.1 %的患儿癫痫发作频率减少了50 %。Serdaroglu等[16]分析了植入迷走神经刺激器时年龄在4～17岁的56例癫痫患者的治疗情况，发现在实施VNS治疗后的0.5、2、3、5年，癫痫发作减少50 %的患者百分比分别为9.8 %、24 %、46.4 %和54 %，而末次随访显示有62.5 %的患者癫痫发作率减少50 %，甚至有20 %的患者无癫痫发作。来自加拿大的46例确诊为包括Lennox-Gastaut综合征(LGS)和遗传性广泛性癫痫(genetic generalized epilepsy，GGE)的难治性癫痫患者，VNS治疗10年后，有41.7 %的LGS患者癫痫发作减少50 %以上，GGE患者则达到64.7 %。迷走神经刺激应作为治疗耐药难治性癫痫的一种方法，特别是对GGE患者[17]。也有研究对超难治性癫痫持续状态(super-refractory status epilepticus，SRSE)的遗传性癫痫患者成功地植入了2例的迷走神经刺激装置，分别从VNS植入后第7天和第10天观察到癫痫持续状态(status epilepticus，SE)稳定缓解，抗癫痫药物治疗无变化[18]。但数据量较小，需要更多的病例证实。一项来自韩国的研究，发现58例癫痫患者接受了迷走神经刺激治疗，在植入后0.5、1、3、5年，分别有43.1 %、50.0 %、56.9 %和58.1 %的患者表现出减少了50 %的癫痫发作频率，减少了致残性癫痫的发作[19]。另一项研究中，25例癫痫患者接受了迷走神经刺激，也显示VNS可以降低癫痫的发作频率[20]。值得注意的是，局灶性癫痫放电的患者比广泛性癫痫放电的患者可能更适合用于迷走神经刺激。但是也有临床研究[21]显示，长期迷走神经刺激效果不明显时，可以终止治疗，并不再更换脉冲发生器。

5.2 特殊类型的癫痫治疗效果 VNS对一些特殊类型的癫痫也有效果。Lim等[22-23]的研究证实迷走神经刺激对CDKL5相关性癫痫也是一种有效的辅助治疗，不仅可以减少癫痫的发作频率，也可以改善患者的情绪和行为。另外临床报道迷走神经刺激对SCN1A基因异常相关的难治性癫痫也有效果[24]。 还有研究[25]发现迷走神经刺激对伴发不同类型抑郁症状的癫痫也有效果。但VNS对难治性癫痫患儿癫痫性痉挛和强直性痉挛疗效不佳[26]。

6 生活质量和费用

6.1 生活质量 癫痫发作对患者生活质量造成了极其有害影响，因此，评估迷走神经刺激治疗癫痫后，患者的生活质量改善情况显得非常有必要。一项5 000例的VNS治疗癫痫患者的临床研究发现，在VNS治疗后，患者生活质量指标(由医生评估)如警觉性、发作后状态、簇性癫痫、情绪变化、语言交流、学业/专业成就、记忆等方面有所改善，这些指标显示生活质量有所提高[27]。Martorell-Llobregat等[28]在70例采用VNS治疗难治性癫痫患者的临床研究中，也发现93%的患者显示生活质量有所改善。Al-Said等[29]的研究也表明经迷走神经刺激后，患者的生活质量得到了改善。Kawai等[30]对362例癫痫患者进行VNS治疗，并进行了前瞻性研究，数据表明在癫痫发作频率降低的同时，生活质量也有改善。对于儿童而言，一组45例患者的研究，通过比较发现，早期(≤5岁)和晚期(>5岁)植入VNS治疗，发现早期植入可显著改善儿童的生活质量[31]。有研究对30名难治性癫痫患儿的父母进行了压力问卷调查，结果发现在植入VNS后至少12个月的时间里，父母压力和患儿的癫痫发作率都会下降[32]。Fan等[33]则发现植入VNS后，父母压力与癫痫的发作频率下降成正比，而这会减轻癫痫患儿的心理负担，提高患儿的生活质量。对于癫痫合并共病心因性非癫痫性发作(psychogenic non epileptic seizures，PNES)患者，Vivas A C等[34]的回顾性研究表明，迷走神经刺激术亦能改善其生活质量。

6.2 费用 VNS作为一种新的治疗手段，在考虑其疗效的同时，也要考虑其使用费用是否合理，是否能为大多数人所能接受。Purser等[35]通过建立Excel模型和利用流行病学数据比较了持续抗癫痫药(anti epileptic drug，AED)与迷走神经刺激加AED治疗的费用，发现迷走神经刺激平均节省了5年的净成本。Kopciuch等[36]也指出VNS是一个合理的选择，既可以节省医保的资金，又能确保长期治疗结果。 但也有相悖的意见，de Kinderen等[37]采用马尔可夫决策分析模型，评估生酮饮食(ketogenic-diet，KD)、VNS和常规护理的治疗效果和成本后，发现KD和VNS的好处并没有超过治疗的成本。但目前仍然需要大样本的研究比较。

7 VNS的安全性与耐受性

VNS作为一种新的治疗手段，除了考虑疗效、费用等，还应考虑其并发症，观察其安全性与耐受性。VNS的并发症可分为手术不良事件、硬件并发症和刺激的不良反应。手术不良事件包括术后血肿，感染，声带麻痹，疼痛和感觉相关并发症，无菌性炎性反应，导线处皮肤不适，导线折断，胸部脉冲发生器囊袋过大，电池移位等并发症。大多数情况下，手术操作本身相关的并发症会在正确处理后几周内完全消失[38]。最常见的手术操作相关的并发症是术后血肿、感染和声带瘫痪。虽然其发生率相当低，约为2 %，但这些并发症可能会造成难以忍受的痛苦，甚至危及生命。硬件相关的并发症包括导线断裂、设备障碍，设备自发性开启，导联断裂。刺激不良反应有空腹血糖升高等，有一项32例植入VNS的癫痫临床研究表明植入VNS可以导致患者的空腹血糖慢性升高[39]。未来迷走神经刺激技术的发展，包括闭环和无创刺激，可能会减少迷走神经的副作用或提高其疗效。

8 VNS治疗癫痫的预测因子

VNS治疗癫痫的预测因子是近年来研究的热点。常用的预测因子为年龄，有研究认为越年轻的患者植入VNS后的效果越好[40]，但也有相反的意见[41-42]。而癫痫持续时间和潜在病因并不是预测因子[43]。心率变异性(heart rate variability，HRV)则是被证实为非常实用的预测因子。Chen等[43]发现癫痫发作时的心率(heart rate,HR)不同，进而推测癫痫发作时不同的HR，即心率变异性，可能影响迷走神经的作用，提出癫痫发作，心率为发作过速时，患者的迷走神经刺激疗效较好，为发作过缓或正常时，疗效可能较差。Constantinescu等[44]则通过多三角回归光谱分析和采用空白对照的方式评估了5名癫痫患者在静息状态和交感神经及副交感神经激活试验中的时频域心率变异性(HRV)参数。HRV的参数包括差值平方的平方根(RMSSD),差值大于50 ms的连续RR间隔对与NN间隔总数的比例(pNN50), 高频率(high frequency，HF)和低频率/高频率(low frequency/high frequency，LF/HF)，结果发现HRV是评价迷走神经活动的有效工具。国内也有50名健康对照组和63名接受过VNS植入的耐药性癫痫患者组的临床研究[45]。采用传统线性方法分析术前心率变异性(HRV)和多尺度熵(multi scale entropy,MSE)分析心律复杂性，发现耐药癫痫患者的复杂性指数(CI)和传统线性HRV测量值均明显低于健康对照组，说明术前通过线性和MSE分析评估HRV可以帮助耐药性癫痫患者预测迷走神经刺激治疗的预后。有研究[46]通过将迷走神经刺激装置植入到一位29岁难治性癫痫患者体内，发现在迷走神经刺激中，对癫痫心率变异性增加的反应能够显著缩短癫痫发作时间。还有研究[47]发现在半乳糖血浆水平较低的难治性癫痫患者中，VNS有较好的治疗效果，但需要进一步研究。

9 结语

VNS治疗癫痫的机制目前还没有完全搞清楚。在治疗效果相近的情况下，非侵袭的tVNS比侵袭性的VNS更有应用前景。选用快速占空比无疑是更为合理的参数调控。VNS对各种类型的癫痫基本都有效果。VNS治疗癫痫的生活质量均有提高，但费用较其他的治疗方式更廉价，目前还有争议。VNS是一种相对安全的手术方式，能被大多数患者所耐受，其安全性较高，并发症发生率低，且并发症的处理有相对应的治疗方法。心率变异性是近年来较为热点的VNS治疗癫痫疗效的预测因子。目前VNS治疗癫痫的疗效已经被大多数人所认可，但VNS治疗不同类型癫痫和具体的调控参数仍需要进一步研究，无创的经皮迷走神经刺激术治疗不同类型的癫痫疗效也是如此。

其他的神经调控技术包括闭环刺激和脑深部刺激术(deep brain stimulation，DBS)[48]治疗癫痫的效果仍然在探索中，尤其是当药物、手术、VNS、DBS、闭环刺激这些治疗方法混合使用时，效果是否会更好，仍需要更多的研究和数据来证实。